9 skyrius. Klinikinių tyrimų sistemos etinės implikacijos

10 iš 16 · ~11 min. skaitymo

PRIEIGA PRIE PERSPEKTYVIŲ naujų gydymo būdų priklauso nuo savavališkų FDA taisyklių. Oficialiai FDA yra vartotojų apsaugos agentūra. Dauguma amerikiečių mano, kad ji tarnauja kilniam tikslui, ypač atsižvelgiant į pastaruoju metu plačiai nušviestą kovą su tabako pramone. Tačiau šis kilnumo įvaizdis yra nepagrįstas.

FDA įgijo monopolinę kontrolę vaistų skirstymui praktiškai visais lygmenimis.¹ Kaip matėme 8 skyriuje, jos sprendimų priėmimo kriterijai dažnai yra savavališki. Tolesniuose puslapiuose pamatysime, kad FDA įgyvendina klinikinių tyrimų sistemą, kuri neleidžia dalyviams gauti optimalios medicininės priežiūros, o kartais visiškai atima galimybę gydytis. Be to, yra daugybė atvejų, kai FDA pernelyg ilgai vilkino gydymo būdus, turinčius stiprų teigiamą poveikį, dėl ko žuvo nesuskaičiuojama daugybė žmonių.²

Kaip tokia žalinga politika gali ir toliau galioti? Anksčiau daugelis šių politikos krypčių neturėjo didelės reikšmės. Eksperimentiniai vėžio gydymo būdai buvo tik nežymiai veiksmingesni už esamus, ir pagrindinis rūpestis buvo tai, ar jie apskritai kam nors padeda. Tačiau dabar, kai nauji gydymo būdai tampa vis veiksmingesni, vilkinimas kainuoja nepriimtinai daug. FDA abejingumas pacientų gerovei sukūrė aplaidumo kultūrą medicinos bendruomenėje, paveikiančią ne tik pacientus, dalyvaujančius klinikiniuose tyrimuose, bet ir keliančią grėsmę gyvybę gelbstinčių gydymo būdų laukiančių žmonių gyvybėms.

Abejingumas klinikinių tyrimų dalyviams

Nors klinikiniai tyrimai yra būtini naujiems gydymo būdams įvertinti, jie neturėtų atimti iš pacientų geriausios išgyvenimo galimybės. Vis dėlto klinikiniai tyrimai yra sukurti tarnauti platesnės medicinos bendruomenės interesams, o ne juose dalyvaujančių pacientų. Dėl to gydytojai gali būti stebėtinai bejausmiai klinikinių tyrimų dalyvių atžvilgiu.

2000 m. rudenį dalyvavau garsiojo neurochirurgo dr. Keith Black paskaitoje, skirtoje neurologijos rezidentų grupei mūsų vietos veteranų ligoninėje. Dr. Black kalbėjo apie chirurgijos vertę ilginant glioblastoma sergančių pacientų išgyvenamumą. Jis pažymėjo, kad kontroliuojami klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti, todėl šis klausimas vis dar buvo ginčytinas. Vienas paskaitoje dalyvavęs neurologas – ne rezidentas, o etatinis gydytojas – paklausė, kodėl medicinos bendruomenė taip vėlavo atlikti randomizuotą klinikinį tyrimą, kuriame pusei pacientų nebūtų taikoma chirurgija. Šiek tiek sukrėstas šio klausimo, dr. Black greitai susitvardė ir atsakė, kad nepaisant randomizuotų klinikinių tyrimų nebuvimo, beveik visi neurochirurgai buvo įsitikinę, kad chirurgija iš tiesų prailgina išgyvenamumą, ir toks tyrimas būtų neetiškas. Nepatenkintas šiuo atsakymu, neurologas išreiškė susirūpinimą, kad medicinos mokslas yra blogai aptarnaujamas dėl šio akivaizdaus neurochirurgų sentimentalumo.

Kai kuriais atvejais šis abejingumas pacientų gerovei yra institucionalizuotas ir oficialiai sankcionuotas. Pavyzdžiui, standartinis I fazės klinikinių tyrimų protokolas apima dozės didinimą, siekiant nustatyti naujo agento saugumo profilį ir optimalią dozę. Tyrimo pradžioje pacientams skiriamos labai mažos dozės. Tyrimui progresuojant, naujiems pacientams skiriamos didesnės dozės, kol pasireiškia toksiškumas. Net kai žinoma, kad agentas nėra toksiškas, tyrėjai pradeda nuo mažiausiai veiksmingos dozės.

Panagrinėkime nesenus klinikinius tyrimus su Endostatin – vaistu, slopinančiu angiogenezę (naujų kraujagyslių augimą, kuris, atrodo, yra būtinas naviko progresavimui). Prieš I fazės tyrimą Endostatin buvo testuotas toksiškumui tiek graužikams, tiek beždžionėms; net labai didelės dozės nesukėlė toksiškų šalutinių poveikių. Nepaisant to, ankstyvieji tyrimo dalyviai gavo tik mažiausias gydymo dozes. Atsižvelgiant į ankstesnius tyrimus su gyvūnų modeliais, buvo visos priežastys manyti, kad šios dozės bus neveiksmingos. Kokiam tikslui tarnavo sąmoningas neveiksmingos netoksiško vaisto dozės skyrimas mirtinai sergantiems pacientams? FDA teigia, kad tyrimai su gyvūnais yra nepakankamas pagrindas toksiškumui nustatyti ir kad galėjo nutikti kažkas katastrofiško, jei didesnės dozės būtų buvusios naudojamos nuo pat pradžių. Tarkime, kad tai buvo rimta, nors mažai tikėtina galimybė. Atsižvelgiant į jau atliktus tyrimus, ar kas nors tiki, kad tyrimo dalyviai būtų atsisakę galimybės gauti didesnę dozę? Net jei jiems būtų pasakyta, kad didesnė dozė gali kelti rimtą grėsmę jų sveikatai, jų alternatyvos buvo lygios nuliui. Be veiksmingos dozės jie būtų mirę per kelis mėnesius. Tačiau jiems nebuvo leista rizikuoti didesne doze, nors tai buvo jų vienintelė išgyvenimo galimybė. Kitaip tariant, FDA pasmerkė daugelį šių pacientų beveik neišvengiamai mirčiai – prisidengdama pacientų interesų apsauga.

Endostatin klinikiniai tyrimai neatskleidė toksiškumo net esant didžiausiai dozei. Tai atitiko gyvūnų tyrimų duomenis. Daugumai pacientų, gavusių mažiausias dozes, navikas augo, ir jie, tikėtina, mirė. Šios mirtys buvo tiesioginė FDA lankstumo stokos pasekmė. Užuot leidusi klinikiniams tyrimams remtis turimomis mokslinėmis žiniomis, FDA verčia tyrėjus laikytis griežtų taisyklių atliekant klinikinius tyrimus. Bendrų taisyklių taikymas nepaisant aplinkybių yra biurokratų stiprioji pusė.

Abejingumas pacientams, laukiantiems gyvybę gelbstinčių gydymo būdų

Lankstumas yra vienas pagrindinių klausimų, su kuriais šiandien susiduria vyriausybės sveikatos politika. Dėl biologinės revoliucijos netoksiški gydymo būdai, turintys realią galimybę išgydyti vėžį, gali netrukus tapti prieinami. Klausimas – kaip greitai? Ar prireiks įprastų penkerių metų, kad būtų pereita per trijų etapų klinikinių tyrimų procesą, ar dramatiški I ir II fazių rezultatai įtikins FDA padaryti šiuos gydymo būdus prieinamus greičiau? Šimtai tūkstančių gyvybių priklauso nuo šio klausimo sprendimo. Kasmet nuo vėžio miršta daugiau nei 500 000 amerikiečių. Kiekvienais metais, kuriuos turime laukti veiksmingo gydymo, matome metinį mirčių skaičių, prilyginantį amerikiečių nuostoliams abiejuose pasauliniuose karuose.

Neseniai buvo su didele pompa paskelbti naujo lėtinės mielogeninės leukemijos gydymo rezultatai. Žinomas kaip STI-571, tai bene vienintelis bet kokios vėžio formos gydymas, pasiekęs 100 procentų sėkmės rodiklį klinikiniame tyrime. Iš trisdešimt vieno paciento, gavusio gydymą I fazės tyrime, visiems baltųjų kraujo kūnelių skaičius grįžo į normą.³ Jei FDA būtų rūpinusis pacientų gerove, ji būtų nedelsiant padarusi šį gydymą prieinamą. Tačiau patvirtinimas neįvyko net po antrojo tyrimo, atlikto su 550 pacientų, kuriame 90 procentų dalyvių kraujo rodikliai normalizavosi. Iš tiesų gydymas buvo patvirtintas tik po trečiojo klinikinio tyrimo su 1 000 pacientų. Per visą šį testavimą STI-571 pasirodė esąs mažiau toksiškas nei aspirinas.⁴

Kodėl buvo būtini III fazės tyrimai? Randomizuoto tyrimo tikslas – užtikrinti, kad teigiami rezultatai nėra atrankos klaidos pasekmė. Tačiau neįmanoma sąmoningai sukurti atrankos paklaidą, kuri duotų 100 procentų sėkmės rodiklį, juo labiau kad tai įvyktų atsitiktinai. Niekas negalėjo abejoti vaisto veiksmingumu po nepaprastų I fazės rezultatų. Tačiau FDA reikalavo didesnių tyrimų – didelėmis išlaidomis vaisto kūrėjui ir dar didesne kaina pacientams, negalėjusiems dalyvauti klinikiniuose tyrimuose. Kadangi šiems pacientams buvo atimta prieiga prie gyvybę gelbstinčio gydymo, jų liga progresavo ir daugelis jų mirė. Kiek gyvybių FDA pasirengusi paaukoti laikydamasi dirbtinių standartų?

Ironiška, tačiau FDA sveikina pati save dėl greito STI-571 patvirtinimo. Kai galutiniai klinikiniai tyrimai buvo baigti, paraiška buvo apdorota neįprastai greitai. Tačiau tai neatleidžia nuo didelio delsimo, kurį sukėlė nereikalingi papildomi tyrimai.

Antras pavyzdys susijęs su biotechnologijų įmone ImClone Systems Incorporated, kuri pateko į New York Times pirmąjį puslapį dėl kaltinimų, kad jos vadovai apgavo akcininkus. Šie kaltinimai buvo tiesioginė FDA atsisakymo peržiūrėti ImClone paraišką dėl naujo produkto – C-225 (Erbitux) – patvirtinimo pasekmė. C-225 yra monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš epidermio augimo faktoriaus receptorių – vieną dažniausių ląstelių signalizacijos kanalų, sukeliančių piktybinį augimą. (Vėžinės ląstelės paprastai turi daug daugiau šio augimo faktoriaus receptorių nei normalios ląstelės, dėl ko vėžinės ląstelės nevaldomai dalijasi.) Kadangi šio signalizacijos kanalo blokavimas paprastai tiesiogiai nenaikina vėžio, C-225 geriausiai veikia kartu su chemoterapija ir spinduline terapija.

C-225 davė įspūdingų rezultatų gydant galvos ir kaklo vėžį, kasos vėžį ir pažengusį storosios žarnos vėžį. ImClone nusprendė siekti FDA patvirtinimo C-225 kaip storosios žarnos vėžio gydymo priemonei, remiantis tyrimu, kuriame pacientams, kuriems chemoterapija nepadėjo, buvo toliau taikoma chemoterapija kartu su nauju vaistu. Nors FDA iš pradžių patvirtino tyrimo planą, 2001 m. gruodį ji pakeitė sprendimą, teigdama, kad negali būti tikra, jog tyrimo pacientams chemoterapija buvo neveiksminga prieš pridedant naują vaistą. Daugelis onkologų buvo priblokšti – jie laukė vaisto patvirtinimo ir planavo nedelsiant pradėti jį naudoti įvairiems pacientams.⁵ Istoriškai pacientai, kuriems nepavyko keli gydymo būdai, vargu ar gaus naudos iš bet kokio papildomo gydymo. C-225 suteikia vilties šiems pacientams; nepaisant to, dėl FDA veiksmų vaistas gali būti neprieinamas dar metus.

Vėžiu sergantiems pacientams, jų šeimoms ir draugams matyti perspektyvų gydymą horizonte ir žinoti, kad jis bus neprieinamas dar vienerius–trejus metus – sunkiai pakeliama. Pavyzdys iš mano paties patirties susijęs su artimu draugu – tarptautiniu mastu žinomu Columbia University psichologijos profesoriumi. Kai sužinojau, jog jam buvo diagnozuotas smulkialąstelinis plaučių vėžys, pradėjau ieškoti naujų gydymo būdų medicinos literatūroje. Paprastai ši liga iš pradžių gerai reaguoja į spindulinę terapiją ir chemoterapiją, po to per šešis–aštuoniolika mėnesių atsinaujina, ir tuomet prognozė yra itin bloga. Mano draugui pradinis gydymas padėjo, tačiau galimybės užkirsti kelią atkryčiui atrodė apgailėtinos.

Aptikau II fazės tyrimą, kuriame buvo derinamas monokloninis antikūnas su įprastomis bakterijomis, siekiant stimuliuoti imuninę sistemą smulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančių pacientų organizme.⁶ Po daugiau nei ketverių metų tik 15 procentų pacientų patyrė atkrytį. Šie rezultatai buvo gerokai geresni nei bet kokio kito anksčiau paskelbto gydymo. Tačiau kai mano draugas pasiteiravo apie šį gydymą, jis sužinojo, kad II fazės tyrimas buvo baigtas ir dėl atmetimo kriterijų jis negalėjo dalyvauti III fazėje. Jo negalėjimas dalyvauti galbūt buvo net į naudą, nes jis nenorėjo rizikuoti 50 procentų tikimybe patekti į kontrolinę grupę, kuri negautų gydymo.

Apsvarstykite šios situacijos pasekmes. Egzistavo gydymas, perspektyvesnis už bet ką kitą, kas buvo prieinama; be jo mano draugas turėjo didelę tikimybę per metus patirti mirtiną atkrytį. Galiausiai FDA reguliavimas neleido mano draugui gauti šio gyvybę gelbstinčio gydymo, ir jis mirė.

FDA patvirtinimo procesas yra nereikalingas

Praeina daug metų, kol naujas vaistas tampa prieinamas visuomenei – delsimas, kuris atrodo ypač nepagrįstas, kai atsižvelgiame į skirtumą tarp pradinio patvirtinimo proceso ir nepatvirtintos indikacijos naudojimo. Kai FDA patvirtina vaistą vienai indikacijai, tą vaistą galima skirti ir kitoms būklėms. Dažnai šis nepatvirtintos indikacijos naudojimas turi didesnį poveikį nei pirminis. Pavyzdžiui, Thalidomide buvo patvirtintas tik raupų gydymui, tačiau dabar jis naudojamas vilkligei, Crohn ligai, daugybinei mielomai ir su ŽIV susijusioms ligoms, tokioms kaip Kaposi sarkoma. Jis taip pat parodė tam tikrą veiksmingumą kelioms kitoms vėžio rūšims, įskaitant gliomas.

Nepatvirtintos indikacijos skyrimas yra neįkainojamas medicinos gydymo arsenalo komponentas. Ir kadangi FDA nedalyvauja patvirtinant šias indikacijas, jos nedelsiant prieinamos visuomenei. Jei medicinos bendruomene gali būti patikima naudoti vaistus kitiems tikslams nei pirminė indikacija, kodėl pirminė indikacija turi įveikti atskirą, sudėtingesnį FDA kliūčių rinkinį? Tokios priežiūros finansinė kaina yra milžiniška, o tūkstančiai gyvybių prarandamos, kol naujas vaistas pereina ilgą patvirtinimo procesą. Tai galėjo įvykti tik todėl, kad vyriausybinė biurokratija sugebėjo išplėsti savo galios sritį viešojo intereso sąskaita.

Tačiau kalta ne tik vyriausybė. Vienodai kalta ir pagrindinė medicinos bendruomenė, nes ji padarė viską, kas buvo jos galioje, kad atsiribotų nuo alternatyviosios medicinos. Šiuolaikinė medicina nenori būti laikoma gydymo menu. Ji nori būti mokslu. Todėl ji skubėjo priimti netinkamų kriterijų rinkinį kaip pagrindą priimant ar atmetant naujus gydymo būdus. Šie kriterijai buvo pasiskolinti iš kitų mokslo disciplinų, kuriose keliami visiškai kitokie klausimai. Tuo pat metu buvo ignoruojami klausimai, tikrai svarbūs medicinai. Statydama šią „mokslinio vertinimo" užtvarą, pagrindinė medicina tapo nejautri savo tikrajam tikslui: suteikti kiekvienam pacientui geriausią prieinamą medicininę priežiūrą.

Tiesa, daugelis perspektyvių naujų gydymo būdų, kaip antai smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas, turi neaiškumų, kuriuos reikia išspręsti. Tačiau dauguma mirtinai sergančių pacientų verčiau rizikuotų neapibrėžtumu, nei tenkintųsi tradicinėmis galimybėmis. Ir dauguma onkologų, jei jiems būtų diagnozuota mirtina liga, darytų viską, kas įmanoma, kad gautų šiuos naujus gydymo būdus. Tačiau jie atrodo taip suvaržyti savo profesijos taisyklių, kad visiškai pasirengę atsakyti šiuos gydymo būdus savo pačių pacientams.

Gydytojai, atliekantys klinikinius tyrimus, naiviai mano, kad statistiškai reikšmingas skirtumas tarp gydymo ir kontrolinės grupės leidžia padaryti prasmingą išvadą apie agento galimą naudą. Tačiau labai mažai vėžiu sergančių pacientų rūpi, ar gydymas, kurį jie svarsto, turėjo statistiškai reikšmingą poveikį, kai buvo pritaikytas atsitiktinai paskirtai 500 pacientų grupei, palyginti su panašia pacientų grupe, negaunančia gydymo. Kiekvienas vėžiu sergantis pacientas rūpinasi savo paties gerove. Jei klinikinis tyrimas neleidžia pacientams padaryti prasmingų sprendimų apie tikėtiną gydymo naudą, skirtumas tarp gydymo ir kontrolinės grupių neturi nė menkiausios reikšmės.