8 skyrius. Savavališka politika, atmetanti perspektyvius gydymo būdus

9 iš 16 · ~17 min. skaitymo

Savavališka politika atriboja perspektyvius gydymo būdus

JEI VAISTAS negauna FDA patvirtinimo, onkologai paprastai jo neskiria už klinikinių tyrimų ribų. Nedaugelis pacientų sužinos apie tokį vaistą, o dar mažiau galės jį gauti. Tai ypač apgailėtina, kai vaistas parodė stiprų teigiamą poveikį. Dėl itin didelės FDA sertifikavimo reikšmės būtina atidžiai išnagrinėti FDA patvirtinimo kriterijus.

Savavališki statistiniai reikalavimai

III fazės tyrimo tikslas — parodyti, kad gydymas sukuria statistiškai reikšmingą skirtumą tarp gydymo ir kontrolinės grupės. „Statistiškai reikšmingas skirtumas" reiškia, kad rezultatas buvo toks mažai tikėtinas atsitiktinai, jog tikėtumėmės, kad jis pasikartos pakartojus eksperimentą.

Visi moksliniai matavimai apima tam tikrą atsitiktinumo laipsnį, arba eksperimentinę paklaidą — tai reiškia, kad rezultatai skirsis pakartojus eksperimentą. Toks kintamumas kyla iš daugybės šaltinių, tačiau apskritai kuo daugiau kintamųjų nėra tiesiogiai kontroliuojami, tuo didesnė paklaida. Klinikiniuose tyrimuose kuo labiau pacientai skiriasi savo individualiomis savybėmis (pavyzdžiui, amžiumi ar Karnofsky balu), tuo didesnis rezultatų kintamumas dėl priežasčių, nesusijusių su gydymu. Jei pacientai panašūs beveik visais atžvilgiais, paklaida greičiausiai bus nedidelė.

Panagrinėkime hipotetinį klinikinį tyrimą, kuriame dalyvauja šimtas smegenų naviko pacientų nuo dvidešimties iki aštuoniasdešimties metų. Tyrėjai nori sužinoti, ar eksperimentinis gydymas padidina vidutinę išgyvenamumo trukmę. Kadangi amžius veikia išgyvenamumo trukmę, tyrimo rezultatai rodo didelį kintamumą — vieni pacientai gyvena savaites, kiti — metus. Sunku nustatyti, ar vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo nulemta gydymo, pacientų amžiaus kintamumo, ar abiejų. Jei būtų atliktas antras klinikinis tyrimas su kitokiu amžiaus pasiskirstymu, pirmojo tyrimo rezultatai galėtų pasitvirtinti arba nepasitvirtinti.

Klinikinio tyrimo dalyviai skiriasi daugeliu aspektų, ne tik amžiumi — naviko tipu, reakcija į spindulinę terapiją ir Karnofsky balu (skaičiumi nuo 10 iki 100, rodančiu funkcinių sutrikimų laipsnį; 100 reiškia, kad sutrikimų nėra). Kai kurie iš šių skirtumų nėra gerai suprasti. Pavyzdžiui, žmonės su skirtingais genetiniais profiliais turi skirtingą polinkį sirgti vėžiu ir skirtingą jautrumą gydymo agentams. Atsižvelgiant į didžiulį klinikinio tyrimo dalyvių kintamumą, tyrimo rezultatai, viršijantys normą, gali būti susiję su šiuo pacientų kintamumu, o ne su gydymo poveikiu.

Siekdami pamatyti tikruosius tiriamo gydymo rezultatus, klinicistai imasi veiksmų, kad sumažintų interpretacijos dviprasmiškumą, kurį sukelia šis kintamumas. Pavyzdžiui, jie naudoja didelį tyrimo dalyvių skaičių ir atsitiktinai paskirsto pacientus į gydymo arba kontrolinę grupę. Kuo didesnis pacientų skaičius, tuo labiau tikėtina, kad amžius, genetika ir kiti „trikdantys kintamieji" bus panašiai pasiskirsčiusios abiejose grupėse. Idėja yra padaryti abi grupes kuo panašesnes pagal visus kintamuosius, išskyrus patį gydymą. Taigi, jei grupėse nustatomas vidutinės išgyvenamumo trukmės (ar kitų pacientų būklės rodiklių) skirtumas, jį galima priskirti eksperimentiniam gydymui.

Žinoma, kintamumas vis tiek gali pasireikšti gydymo ar kontrolinėje grupėje, todėl vis dar įmanoma, kad tyrimo rezultatai yra atsitiktiniai. Norint tvirtinti, kad rezultatai tikrai atspindi eksperimentinio gydymo poveikį, tyrėjai turi įrodyti, kad gydymo ir kontrolinės grupės rezultatų skirtumas yra statistiškai reikšmingas — kad tikimybė, jog poveikis atsirado dėl atsitiktinės paklaidos, yra maža. Kokia yra maža tikimybė? Įprastas lygmuo, kurį taiko FDA, yra mažiau nei 0,05 (5 procentai, arba viena iš dvidešimties tikimybė, kad rezultatas atsirado dėl atsitiktinės paklaidos). Taigi, norint gauti FDA patvirtinimą, gydymas turi atitikti 0,05 statistinio reikšmingumo lygmenį.

Šis 0,05 lygmuo yra savavališkas. Vienu metu mano paties eksperimentinės psichologijos srityje profesiniai žurnalai priėmė daug griežtesnį 0,01 kriterijų. Dėl to daugelis eksperimentų, kurie būtų davę statistiškai reikšmingą poveikį taikant 0,05 kriterijų, jo nepasiekė taikant 0,01, nors skirtumai tarp eksperimentinės ir kontrolinės grupės rezultatų nepakito. Šie eksperimentai niekada nebuvo paskelbti, nors jų išvados beveik neabejotinai buvo teisingos ir pakartojamos.

0,05 statistinio reikšmingumo lygmuo, reikalingas FDA patvirtinimui, yra visiška konvencija. Nepaisant to, tai yra barjeras, kurį reikia įveikti, kol nauji gydymo būdai bus prieinami pacientams. Kad ir koks perspektyvus būtų gydymas, FDA jo nepatvirtins, jei jis neatitinka šio statistinio kriterijaus. Tai turi svarbių pasekmių klinikinei praktikai. Pavyzdžiui, neseniai Kanadoje atliktas III fazės klinikinis tyrimas buvo susijęs su brachiterapija — procedūra, kurios metu radioaktyvaus jodo granulės laikinai implantuojamos naviko zonoje.¹ Paskelbtoje santraukoje buvo teigiama, kad procedūra nepadidino išgyvenamumo trukmės. Pacientas, skaitantis tik šią išvadą, greičiausiai vengtų procedūros, ypač atsižvelgiant į reikšmingus šalutinius poveikius. Tačiau atidžiau paskaičius paaiškėjo, kad brachiterapija leido pasiekti ilgesnę medianinę išgyvenamumo trukmę, palyginti su kontroline grupe, nors skirtumas pasiekė tik 0,07 statistinio reikšmingumo lygmenį. Kitaip tariant, kadangi buvo 7 procentų tikimybė, kad tyrimo rezultatai atsirado dėl atsitiktinės paklaidos, tyrėjai pranešė apie terapinio poveikio nebuvimą.

Smegenų vėžio ir kitų ligų, kurioms šiuo metu nėra veiksmingo gydymo, atveju būtų prasminga sumažinti šį statistinio reikšmingumo barjerą, kad daugiau gydymo būdų taptų prieinami. Pavyzdžiui, jei konvencinė medicina priimtų 0,20 tikimybės lygmenį, daug daugiau gydymo būdų atitiktų FDA sertifikavimo reikalavimus. Tiesa, būtų 20 procentų tikimybė, kad tyrimo rezultatai atsirado dėl atsitiktinio kintamumo, tačiau smegenų navikų ir kitų mirtinų ligų atveju tai atrodo priimtina rizika, siekiant gauti prieigą prie perspektyvių naujų gydymo būdų.

Viena pirmųjų pamokų, kurią studentai išmoksta bet kuriame statistikos kurse, yra nulinės hipotezės priėmimo pavojus. Kai eksperimentas neatitinka statistinio reikšmingumo kriterijaus, pavyzdžiui, 0,05 lygmens, tai neįrodo, kad poveikis neegzistuoja. Tai parodo tik tai, kad patikimas skirtumas nebuvo pademonstruotas pagal statistinį barjerą, dėl kurio susitarta prieš pradedant eksperimentą. Jei būtų naudotas mažiau griežtas statistinis kriterijus, galėjo būti prieita prie visiškai kitokios išvados.

Medicinos bendruomenė, veikdama išvien su FDA, tiesiog įsimylėjo nulinę hipotezę. Dėl to daugybė potencialių gydymo būdų buvo atmesti, nors jie greičiausiai yra veiksmingi — galbūt veiksmingesni nei šiuo metu prieinami gydymo būdai.

Savavališkos kontrolinės sąlygos

Statistinis FDA patvirtinimo kriterijus nėra vienintelė savavališka praktika sertifikavimo procese. Kontrolinės sąlygos, dėl kurių derasi FDA ir klinikinių tyrimų tyrėjai, labai skiriasi nuo tyrimo iki tyrimo. Kadangi III fazės klinikiniai tyrimai paskirsto tiriamųjų į eksperimentinę ir kontrolinę grupes, labai svarbu, kad kontrolinė sąlyga būtų parinkta apgalvotai. Naujas gydymas gali atrodyti veiksmingas lyginant su placebu, tačiau neveiksmingas lyginant su jau egzistuojančiu gydymu.

Pavyzdžiui, 1996 m. FDA patvirtino pirmą naują smegenų navikų gydymą per daugiau nei dvidešimt metų — Gliadel. Gliadel sudaro polimeriniai diskeliai, turintys BCNU, kurie dedami į naviko ertmę operacijos metu. FDA patvirtinimas buvo paremtas klinikiniu tyrimu, kuriame pacientai su pasikartojančiais aukšto laipsnio navikais buvo atsitiktinai paskirti gauti Gliadel diskelius arba placebo diskelius.² Medianinė išgyvenamumo trukmė po gydymo buvo trisdešimt viena savaitė Gliadel grupėje ir dvidešimt trys savaitės placebo grupėje. Išgyvenamumo rodikliai šešis mėnesius po gydymo buvo 56 procentai Gliadel grupėje ir 36 procentai placebo grupėje. Abu šie skirtumai buvo statistiškai reikšmingi; tačiau jei Gliadel būtų lygintas su egzistuojančiu gydymu, o ne su placebu, statistiškai reikšmingas skirtumas galėjo nebūti nustatytas, ir vaistas galėjo negauti FDA patvirtinimo.³

Panagrinėkime temozolomido (Temodar) istoriją — naujo chemoterapijos agento, sukurto Anglijoje III ir IV laipsnio gliomoms gydyti. Šio rašymo metu temozolomidas yra gavęs FDA patvirtinimą III laipsnio gliomų gydymui, tačiau ne glioblastomos. Pastarojo sprendimo pagrindas buvo III fazės klinikinis tyrimas, kuriame temozolomidas buvo lyginamas su prokarbazinu — chemoterapijos agentu, dažnai naudojamu kaip antros eilės gydymas, kai pradinis gydymas (nitrozokarbamidai, tokie kaip BCNU) nepadėjo.⁴ Tyrimo dalyviai — glioblastomos pacientai, kurių navikai pasikartojo — lengviau toleravo temozolomidą, nes jis buvo mažiau toksiškas. Buvo vertinami trys papildomi rodikliai: pacientų, kurių navikas neprogresavo bent šešis mėnesius po gydymo pradžios, procentas (21 procentas temozolomido grupėje prieš 9 procentus prokarbazino grupėje); medianinė trukmė nuo gydymo pradžios iki naviko progresavimo (2,9 mėnesio prieš 1,9 mėnesio); ir medianinė išgyvenamumo trukmė po gydymo pradžios (7,3 mėnesio prieš 5,8 mėnesio). Pirmieji du skirtumai buvo statistiškai reikšmingi taikant 0,05 kriterijų. Trečiasis palyginimas davė statistinį rezultatą, kurio tikimybės lygmuo viršijo 0,05. Nepaisant teigiamų rezultatų, FDA nusprendė, kad temozolomidas neatitiko jos patvirtinimo kriterijų, nes išgyvenamumo trukmės skirtumas nepasiekė 0,05 statistinio kriterijaus. Jei temozolomidas būtų lygintas su placebu, kaip Gliadel atveju, greičiausiai būtų buvęs patvirtintas glioblastomos gydymui.

Prokarbazinas, kuris buvo priimtas be klinikinio tyrimo sertifikavimo, vis dar plačiai naudojamas be FDA kišimosi. Atsižvelgiant į tai, kad temozolomidas aiškiai pranašesnis keliais atžvilgiais, sunku suprasti, kodėl FDA nepatvirtino temozolomido kaip alternatyvaus gydymo. Iš tikrųjų FDA atsisakymas patvirtinti temozolomidą glioblastomos gydymui turėjo minimalų poveikį. Kadangi vaistas buvo patvirtintas III laipsnio gliomoms,⁵ jis gali būti skiriamas ir kitais tikslais. Onkologai dabar skiria temozolomidą visų tipų gliomoms, ignoruodami FDA padarytą skirtumą.

Neracionali sistema

Daugumai vėžiu sergančių pacientų klinikinio tyrimo statistinis patikimumas yra kur kas mažiau svarbus nei išmatuojami gydymo efektai — kokiam procentui pacientų gydymas padėjo, kiek ilgai jie išgyveno ir pan. Panagrinėkime hipotetinį pasirinkimą, su kuriuo gali susidurti glioblastomos pacientas: viena vertus, yra gydymas, kruopščiai ištirtas dideliame III fazės klinikiniame tyrime. Gydymas gavo FDA patvirtinimą, kai buvo parodyta, kad jis padidina vidutinę išgyvenamumo trukmę nuo vieno iki penkių mėnesių, palyginti su placebu. Kita vertus, yra naujas gydymas, išbandytas II fazės tyrime su penkiasdešimčia pacientų, kuris parodė 50 procentų trejų metų išgyvenamumo rodiklį. (Paprastai glioblastomos pacientų trejų metų išgyvenamumo rodiklis yra 10 procentų.) Kurį gydymą turėtų pasirinkti pacientas?

Neuroonkologai, besilaikantys priimtos klinikinės praktikos taisyklių, skirtų pirmąjį gydymą, nes jis turi FDA patvirtinimą ir manoma, kad jo poveikis yra patikimas. Tačiau pacientas greičiausiai pasirinktų eksperimentinį gydymą. Nors pirmasis variantas yra statistiškai patikimas, trijų mėnesių vidutinės išgyvenamumo trukmės padidėjimas nesuteikia daug vilties įveikti ligą. II fazės tyrime nurodyto poveikio mastas atrodo perspektyvesnis, nors, žinoma, renkantis neišbandytą gydymą egzistuoja neapibrėžtumas. Tiesa, II fazės tyrimo rezultatas buvo paremtas nedideliu pacientų skaičiumi ir nebuvo lyginamas su kontroline grupe; tačiau atsižvelgiant į dramatišką vidutinės išgyvenamumo trukmės pagerėjimą, tikėtina, kad eksperimentinis gydymas turi bent šiokį tokį teigiamą poveikį. Pagrįstas sprendimas gali būti priimtas ir be statistinės analizės pagalbos.

Kadangi FDA statistiniai kriterijai dažnai neatitinka reikšmingų pacientų būklės pagerėjimų ir kadangi klinikiniuose tyrimuose naudojamos kontrolinės sąlygos yra savavališkos (kodėl placebo kontrolė buvo pakankama Gliadel, bet ne temozolomidui?), skirtumas tarp patvirtintų ir nepatvirtintų gydymo būdų taip pat turi būti laikomas savavališku. Bent jau tai neturėtų atgrasyti onkologų nuo agentų, paremtų tik II fazės duomenimis, svarstymo. Tačiau taip yra, ir tai riboja gydymo galimybes pacientams, kurie jau turi labai mažai pasirinkimų.

Taip pat verta paminėti, kad standartiniai glioblastomos gydymo būdai (chemoterapija, brachiterapija ir radiochirurgija) naudojami nuo 1970-ųjų — dar prieš dabartinius FDA patvirtinimo reikalavimus. Pagal kriterijus, kuriuos FDA taiko naujiems gydymo agentams, nė vienas iš šių „standartinių" agentų nebuvo įtikinamai įrodytas kaip veiksmingesnis už vien tik spindulinę terapiją.⁶ Jei jie būtų pristatomi kaip nauji glioblastomos gydymo būdai šiandien, greičiausiai negautų FDA sertifikavimo. Vis dėlto jie yra nuolat rekomenduojami nepaisant reikšmingo toksinio poveikio, ypač brachiterapijos atveju. Jų priėmimas kaip standartinių gydymo būdų yra nulemtas ne tariamai griežtų FDA procedūrų, o esamų gydymo būdų perėmimo tuo metu, kai FDA reikalavimai tapo griežtesni, ir neaiškaus neuroonkologų sutarimo, paremto klinikinio stebėjimo ir II fazės klinikinių tyrimų deriniu.

Pacientams, sergantiems aukšto laipsnio gliomomis, dabartinė medicininės priežiūros sistema yra neracionali. Pirma, perspektyvūs nauji gydymo būdai dažnai atmetami dėl statistinių duomenų, susijusių su tyrimo pakartojamumu, o ne dėl gydymo poveikio masto. Antra, paprastai skiriami standartiniai gydymo būdai yra labai toksiški, o jų veiksmingumas nėra pagrįstas tokio lygio įrodymais, kokių reikalaujama naujiems gydymo būdams. Daugelis agentų, tirtų II fazės tyrimuose, atrodo siūlantys bent tokią pat naudą kaip ir tradiciniai agentai, tačiau be didelio toksiškumo. Paciento požiūriu, neprotinga rinktis standartinius gydymo būdus, kurių sėkmės įrodymai menki, kai eksperimentiniai gydymo būdai rodo daugiau perspektyvų. Jei būtų duotas pasirinkimas, dauguma pacientų rinktųsi gydymą, kuris dar nebuvo pripažintas nesėkmingu.

Informuoto sprendimo priėmimas

Žinoma, kai kurie pacientai gauna didelės naudos iš tradicinių gydymo būdų. Nedidelė glioblastomos pacientų dalis (apie 1–5 procentus) bus „išgydyta" — tai reiškia, kad jie išgyvens ilgiau nei penkerius metus. Daug didesnis procentas (15–25 procentai) pailgins savo išgyvenamumo trukmę. Paprastai šie pacientai reaguoja į kelis chemoterapijos kursus, tačiau jų navikai vėl pradeda augti, kai išsivysto atsparumas gydymui. Nepaisant to, išgyvenamumo trukmė gali padidėti nuo penkiolikos iki dvidešimt keturių mėnesių, tuo tarpu pacientai, nereaguojantys į chemoterapiją, paprastai gyvena nuo keturių iki dvylikos mėnesių.

Dauguma eksperimentinių gydymo būdų pasižymi panašiu modeliu. Kai kurie pacientai iš pradžių reaguoja palankiai, tačiau didžioji dauguma patiria recidyvą, kai išsivysto atsparumas gydymui. Sunku tiksliai žinoti, kokiam procentui glioblastomos pacientų padėtų konkretus eksperimentinis gydymas, nes II fazės klinikiniai tyrimai paprastai netrunka pakankamai ilgai, kad būtų galima įvertinti bendrą išgyvenamumo trukmę. Nepaisant to, kai kurie svarbūs duomenys yra prieinami:

• Tamoxifen, naudojamas pasikartojančioms aukšto laipsnio gliomoms, sukėlė naviko regresiją arba stabilizaciją 25–45 procentams tyrime dalyvavusių pacientų.⁷ Bent dalis šių pacientų išgyveno nuo dvejų iki aštuonerių metų.
• Kai Tamoxifen buvo derinamas su spinduline terapija ir BCNU, medianinė išgyvenamumo trukmė buvo šešiasdešimt devynios savaitės. Dar labiau įspūdinga tai, kad dvejų metų išgyvenamumo rodiklis buvo 45 procentai, o trejų metų — 24 procentai.⁸
• Accutane atveju medianinė išgyvenamumo trukmė viršijo vienerius metus tarp pacientų su pasikartojančiais navikais, tuo tarpu tipinis chemoterapijos rezultatas yra nuo trijų iki penkių mėnesių.⁹
• Thalidomide atveju 50 procentų pacientų su pasikartojančiais navikais parodė regresiją arba stabilizaciją pradinės gydymo ekspozicijos metu.¹⁰
• Vėlesnis tyrimas, kuriame thalidomide buvo derinamas su karboplatina, padidino pradinį atsako rodiklį iki 67 procentų.¹¹

Nepaisant šių skaičių statistinio patikimumo, ryškėja tendencija. Eksperimentiniai gydymo būdai atrodo ne mažiau veiksmingi nei FDA patvirtinti gydymo būdai, nors tokie palyginimai yra abejotini dėl tiriamųjų populiacijų kintamumo.

Neuroonkologai puikiai suvokia standartinių gydymo galimybių ribotumą. Todėl jie skatina pacientus tapti bandomaisiais triušiais naujuose klinikiniuose tyrimuose. Atsižvelgiant į niūrias sėkmės perspektyvas taikant standartinius gydymo būdus, tyrimai yra patraukli alternatyva. Jie bent jau suteikia viltį, kad moksliniai tyrimai atves prie veiksmingesnių gydymo būdų ateityje ir kad iš paciento tragedijos gali kilti kažkas teigiamo.

Tačiau yra ir trečia alternatyva smegenų navikų pacientams: panaudoti II fazės klinikinių tyrimų įrodymus ir priimti geriausią galimą sprendimą dėl to, kuri agentų kombinacija suteiktų didžiausias išgyvenimo galimybes. Kitaip tariant, sudėti visas gydymo galimybes iš II fazės tyrimų ant stalo. Lyginant klinikinio veiksmingumo rodiklius — pacientų, kurių navikai regresavo, procentą; laiką iki pakartotinio augimo; pacientų, gyvų po šešių, dvylikos, aštuoniolikos ir dvidešimt keturių mėnesių, procentą — pacientai gali priimti informuotus sprendimus (suprasdami, kad didelė dalis įrodymų gali būti iškraipyta tokių kintamųjų kaip nereprezentatyvios pacientų populiacijos ar šališkumo dėl savanoriškos atrankos). Kodėl pacientams nesuteikiama tokia galimybė?

„Nekenkti"

Atsakymas į šį klausimą galiausiai siejasi su Hipokrato priesaika, kuri, kaip manoma, suformuluoja pirmąjį medicinos praktikos principą: „nekenkti".¹² Iš esmės būtent ištikimybė šiam principui atgraso gydytojus nuo gydymo skyrimo, nebent yra profesinis sutarimas, kad gydymas bus veiksmingas. Prielaida yra ta, kad medicina yra kolektyvinė veikla, nustatanti patvirtintus gydymo standartus. Gydytojai negali remtis savo nemoksliniais įsitikinimais kaip medicininio gydymo pagrindu.

Kaip pirmasis medicinos principas, „nekenkti" turi pagrindą, tačiau jis yra iš esmės nepakankamas, kai kalbama apie pacientus, sergančius nepagydoma liga. Kai priimtas gydymo standartas teikia mažai vilties, nepriimtina riboti kitų medicininių galimybių prieinamumą. Vien tik sertifikuotų gydymo būdų skyrimas atspindi klaidingą skirtumą medicinos bendruomenėje: veikimo nuodėmės prieš neveikimo nuodėmes. Jei gydytojas padaro kažką pacientui, kas sukelia žalą, gydytojas yra labiau kaltas nei tuo atveju, kai jis nesiūlo gydymo, kuris galėjo padėti. Tai pragmatinis rūpestis, su kuriuo turi gyventi kiekvienas gydytojas. Deja, perspektyvių gydymo būdų prieinamumo ribojimo pasekmės pacientui gali būti tragiškos.

Gydytojo atsisakymas siūlyti perspektyvius naujus gydymo būdus vien dėl to, kad jie nėra sertifikuoti FDA, negali būti pateisinamas medicinos principu „nekenkti". Pacientai turi teisę į perspektyvius gydymo būdus, nepaisant FDA ir medicinos gildijos konvencijų. Reikalinga vyriausybės politika, skirianti pagydomas ir nepagydomas ligas. Gydytojai turėtų būti laisvi tyrinėti perspektyvius gydymo būdus iš II fazės klinikinių tyrimų be teisinių veiksmų grėsmės. Kai paciento padėtis beviltiška, ir pacientui, ir gydytojui turi būti leista taikyti visomis priemonėmis grindžiamą požiūrį į gydymą.

Pasirinkimas gydymo būdų, paremtų tik II fazės klinikinių tyrimų rezultatais, yra rizikingas. Tačiau tokia rizika turi būti vertinama sunkiai sergančio paciento situacijos kontekste. Kadangi standartinis gydymas bus nesėkmingas visiems, išskyrus mažytę mažumą, vienintelė galimybė yra bandyti naujus gydymo būdus, net jei yra tikimybė, kad ir jie bus nesėkmingi. Pacientai turi įvertinti II fazės klinikinių tyrimų pateiktus įrodymus — pageidautina gydytojų padedami — ir priimti geriausią sprendimą dėl to, kas yra perspektyviausia. Gydytojai neturi trukdyti savo pacientų sprendimams.

Rizikuojama paciento gyvybė, todėl paciento prerogatyva turėtų būti įvertinti gydymo privalumus ir kompromisus tarp galimos rizikos ir naudos. Negali būti jokio pateisinimo trukdyti pacientui daryti geriausią galimą pasirinkimą savo gyvybei išgelbėti.