7 skyrius. Medicinos sistemos susitarimai ir jų pasekmės

8 iš 16 · ~12 min. skaitymo

Medicinos sistemos konvencijos ir jų pasekmės

KIEKVIENAI LIGAI egzistuoja gydymo aukso standartas, kurį klinikiniai tyrimai pripažino veiksmingesniu už kitus gydymo būdus. Gydytojai, ignoruojantys šių tyrimų pateiktus įrodymus ir besiremiaviantys vien savo klinikine patirtimi, laikomi nemoksliškais, jei ne nekompetentingais. Jie taip pat gali būti kaltinami oportunizmu, nes „neįrodytus gydymo būdus", kuriuos jie rekomenduoja, dažnai lydi reklaminiai laiškai ir kitos rinkodaros pastangos, atrodančios ekonomiškai motyvuotos.

Niekas negali ginčytis dėl mokslinio metodo taikymo nustatant griežtus medicinos standartus. Sprendimai, pagrįsti vien klinikiniu stebėjimu, gali būti klaidinantys dėl placebo efekto, netikslių ar subjektyvių matavimų, selektyvaus dėmesio atvejams, patvirtinantiems lūkesčius, ir kitų veiksnių. Kai kurios klinikinės klaidos gali būti stulbinančios. Mano mėgstamiausias pavyzdys – daktaras Antonio Moniz, 1949 m. apdovanotas Nobelio medicinos premija už frontalinės lobotomijos, kaip šizofrenijos gydymo metodo, sukūrimą. Nepaisant pražūtingų frontalinės lobotomijos padarinių, gydytojai du dešimtmečius tęsė šią barbarišką procedūrą, remdamiesi subjektyviu stebėjimu, kad ji pagerino pacientų elgesį.

Nors klinikiniai tyrimai kartais būtini siekiant pašalinti medicinos praktikos klaidas, jų naudojimas kaip vienintelis kriterijus nustatant, kokie gydymo būdai yra prieinami, gali sumažinti paciento išgyvenamumo galimybes. Tai ypač aktualu, kai gydymo aukso standartas yra tik minimaliai sėkmingas. Daugumai vėžio gydymo būdų „minimalus sėkmingumas" yra tikslus apibūdinimas,¹ tačiau net minimalaus sėkmingumo negalima priskirti glioblastomos gydymui. Būtina ieškoti naujų alternatyvų, tačiau pacientai nuo to atgrasomi. Norint suprasti kodėl, reikia išnagrinėti patvirtinimo procesą, reglamentuojantį gydymo prieinamumą.

Klinikinių tyrimų procesas

Kad naujas gydymo būdas galėtų būti parduodamas rinkoje, jį turi patvirtinti FDA. Patvirtinimo procesas apima klinikinių tyrimų seką, paprastai susidedančią iš trijų fazių. I fazės tyrimai skirti nustatyti vaisto saugumo profilį ir dozes, optimizuojančias kaštų ir naudos santykį. Paprastai I fazės tyrimuose dalyvauja tik keli pacientai, o tyrimų rezultatai neskelbiami. II fazės tyrimuose dalyvauja daugiau pacientų – paprastai nuo trisdešimties iki šimto – ir jie skirti įrodyti gydymo veiksmingumą. Dažnai tyrimai vyksta tik atskiruose gydymo centruose ir kitur yra neprieinami. Dėl šios priežasties dalyviai gali neatspindėti atsitiktinių pacientų populiacijos imčių. II fazės klinikiniai tyrimai turi pateikti įrodymų, kad gydymas turi tam tikrą veiksmingumą, kad būtų pagrįstas tolesnis tyrimas III fazės klinikiniuose tyrimuose.

III fazės tyrimai yra žymiai platesnio masto ir paprastai apima kelis skirtingus tyrimų centrus.² Pacientai atsitiktinai priskiriami gydymo grupei arba kontrolinei grupei, kiekvienoje grupėje esant lygiavertei tiriamųjų sudėčiai. Kontrolinės grupės pacientai gali negauti jokio gydymo, gauti placebą arba nusistovėjusį gydymą, galintį suteikti bent šiokią tokią naudą. Gydymo grupės pacientų vidutinis arba medianinis rezultatas lyginamas su kontrolinės grupės (negaunančios eksperimentinio gydymo) pacientų rezultatu. Jei gydymas parodo statistiškai reikšmingą pagerėjimą, jį sertifikuoja FDA. Gydytojai paprastai neskiria gydymo, nebent jis patvirtintas FDA.

Vaistų tyrimų ekonomika

Kadangi gydymo poveikis tyrimų dalyviams yra labai nevienodas, III fazės tyrimui paprastai reikia didelio pacientų skaičiaus.³ Dėl šios priežasties III fazės tyrimai yra brangūs. Nacionalinis vėžio institutas (NCI) remia dalį šių tyrimų, tačiau vis dažniau išlaidas prisiima farmacijos kompanijos, tikėdamosi gauti FDA patvirtinimą savo produktams. Dėl to vaistai, galintys būti pelningi, turi kur kas didesnę tikimybę būti tiriami klinikiniuose tyrimuose. Agentas, kuris negali būti patentuojamas arba jau yra prieinamas kitais tikslais nei vėžio gydymas, beveik niekada netaps III fazės klinikinio tyrimo objektu, nebent jį paremtų Nacionalinis vėžio institutas.

Daugelis perspektyvių agentų nebuvo sertifikuoti klinikinių tyrimų proceso ir dėl to buvo ignoruojami kaip gydymo galimybės. Ankstesniame skyriuje aprašiau savo bandymus sudominti savo gydytojus, Amerikos smegenų navikų asociaciją ir kitus reikšmingais duomenimis, pagrindžiančiais tiek melatonino (tirto Italijoje), tiek gama-linoleno rūgšties (testuotos Indijoje) veiksmingumą, tačiau galiausiai mano pastangos buvo bergždžios. Iki šiol nemačiau nė vieno amerikiečių onkologo, kuris būtų įtraukęs kurį nors iš šių agentų į savo gydymo protokolą, nepaisant to, kad nė vienas iš jų neturi jokio nustatomo toksiškumo normalioms ląstelėms.

Amerikiečių onkologai mažai domisi gydymo būdais, sukurtais už Jungtinių Valstijų ribų, tačiau noriai kuria naujus klinikinius tyrimus amerikiečių chemoterapijos agentams, kurių didžioji dauguma buvo sukurti kitoms vėžio formoms.⁴ (Platinos preparatai, pavyzdžiui, pirmiausia buvo naudojami sėklidžių vėžiui gydyti, tačiau vėliau pritaikyti ir daugeliui kitų vėžio formų.) Klinikiniai tyrimai jau nusistovėjusiems chemoterapijos agentams reikalauja kur kas mažesnės biurokratinės priežiūros nei tyrimai, apimantys visiškai naujus gydymo būdus, nes tiriami vaistai jau yra gavę FDA patvirtinimą vėžio gydymui.

Tai, kad agentas niekada nebuvo tirtas III fazės tyrime, nereiškia, jog jis neveiksmingas. Vaistų kūrimo ekonomika yra galingesnis veiksnys, lemiantis, kas tiriama, nei tai, ar yra pagrįstų priežasčių tikėti, kad konkretus agentas gali būti veiksmingas. Nepaisant to, gydymo būdai, nepasiekę III fazės klinikinių tyrimų, paprastai laikomi „neįrodytais". Tokie gydymo būdai vertinami įtariai ir retai naudojami, net jei yra pagrindo tikėti, kad jie pagerins paciento rezultatus.

Įrodyti ir neįrodyti gydymo būdai

Griežtas skirtumas tarp įrodytų ir neįrodytų gydymo būdų yra fundamentali šiandieninio vėžio gydymo problema. Į „neįrodytų" kategoriją sumetami alternatyviosios medicinos gydymo būdai, kitose šalyse sukurti gydymo metodai ir agentai, kurie buvo tirti II fazės klinikiniuose tyrimuose, bet nepasiekė III fazės. Visi jie turi tą patį statusą konvencinės medicinos požiūriu. Net kai II fazės tyrimas rodo, kad gydymas gali būti veiksmingas, jis dažnai yra beveik ignoruojamas.

Glioblastomos ir kitų mirtinų ligų atveju nė vienas „įrodytas" gydymo būdas neteikia reikšmingos vilties išgyventi. Be to, yra pagrindo manyti, kad nemažai neįrodytų gydymo būdų yra bent jau tokie pat veiksmingi ir žymiai mažiau toksiški nei įrodytieji, tačiau jie nesuteikiami pacientams vien todėl, kad nėra FDA sertifikuoti. Onkologai paprastai neskiria neįrodytų gydymo būdų už klinikinių tyrimų ribų, ir labai nedaugelis informuoja savo pacientus apie perspektyvius II fazės tyrimų rezultatus. Pirma, onkologas vargu ar patars pacientui, kad kitas onkologas turi geresnį jo vėžio gydymo būdą. Antra, onkologai, vykdantys savo klinikinius tyrimus, turi konkuruoti su kitų institucijų gydytojais dėl tinkamų tiriamųjų. Galiausiai, dėl sutartinių įsipareigojimų farmacijos kompanijoms, finansuojančioms šiuos tyrimus, pradėtas tyrimas dažnai turi būti užbaigtas, nepriklausomai nuo to, kaip jam sekasi. Gydytojai gali žinoti apie itin perspektyvius tyrimus, vykdomus kitose institucijose, tačiau jie savanoriškai neteiks šios informacijos, nes jiems reikia pacientų savo pačių tyrimams. Šis informacijos neteikimas gali vykti net tada, kai kito gydytojo tyrimas yra baigtas ir egzistuoja nemažai informacijos apie galimą eksperimentinio gydymo naudą.

Pavyzdys iš mano paties patirties susijęs su Accutane – vaistu, kuris yra FDA patvirtintas aknės gydymui. Jo cheminis pavadinimas yra izotretinoinas, dar žinomas kaip 13-cis-retino rūgštis; jis yra artimas trans-retino rūgšties giminaitis, naudojamos vėžio gydymui, ypač vaikams. (Tai taip pat yra veiklioji Retin-A odos preparato medžiaga.) Izotretinoinas yra vitamino A rūgštinė forma. Skirtingai nuo įprasto vitamino A, vitamino A rūgštis nekaupiama kepenyse. Tai žymiai sumažina kepenų toksiškumo riziką, kurią sukelia didelės vitamino A dozės ir kuri gali būti mirtina. Nors žinojau apie klinikinius tyrimus, tiriančius, ar vitaminas A gali užkirsti kelią vėžiui (ironiška, bet beta karotinas, vitamino A pirmtakas, iš tikrųjų padidino vėžio riziką), neturėjau nė menkiausio supratimo, kad jis aktyviai tiriamas smegenų vėžio gydymui ir duoda teigiamų rezultatų. Tik atsitiktinai pamačiau trumpą daktaro Victor Levin, bene pirmaujančio neuroonkologo šalyje, iš M.D. Anderson Cancer Center prie University of Texas, komentarą. Kai mūsų BrainTmr grupės narys paklausė daktaro Levin nuomonės apie tamoksifeno ir kitus naujus gydymo būdus, kurie atrodė kur kas mažiau toksiški nei standartinė chemoterapija, jis paminėjo, kad Accutane yra panašiai netoksiškas ir kad jie ką tik baigė sėkmingą II fazės klinikinį tyrimą, naudodami jį glioblastomos gydymui. Radau tyrimo santrauką leidinyje Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, kuri parodė, kad vaistas sukėlė naviko regresiją arba stabilizaciją 45 procentams tyrimo pacientų.⁵ Tada susisiekiau su daktaru William Yung, Levin kolega iš M.D. Anderson, dėl papildomos informacijos. Sujungęs abu šaltinius, galėjau nustatyti tyrime naudotas dozes ir vartojimo tvarkaraštį. Remdamasis šia menka informacija, nusprendžiau pridėti vaistą prie savo gydymo režimo. Beviltiškai siekdamas padidinti savo išgyvenamumo galimybes, nuvykau į Tijuana jo įsigyti pats. Tačiau kadangi jau buvau sukūręs trinties su daktaru Chamberlain dėl tamoksifeno vartojimo ir galimo dalyvavimo daktaro Friedman monokloninių antikūnų tyrime, nusprendžiau jam nesakyti apie Accutane iki gerokai vėliau.⁶

Daktaras Chamberlain iš tikrųjų žinojo apie Accutane tyrimą nuo pat jo pradžios. Jis buvo atlikęs neuroonkologijos rezidentūrą pas daktarą Levin, ir abu vyrai vis dar palaikė ryšį. Netrukus po mano pirmojo švaraus MRT, pasakiau daktarui Chamberlain, kad vartojau Accutane. Jis atrodė patenkintas, pakomentuodamas, kokį puikų tyrimą atliko daktarai Levin ir Yung. Man pasirodė nuostabu, kad nebūčiau sužinojęs apie šį vaistą, jei nebūčiau turėjęs laimės pamatyti daktaro Levin komentarą BrainTmr interneto grupėje. Tai buvo mažo toksiškumo gydymas, kurio reikšmingas teigiamas poveikis buvo įrodytas – ir kuris, atrodo, galėjo būti derinamas su kitais gydymo būdais – tačiau vieninteliai pacientai, turėję prie jo prieigą, buvo M.D. Anderson pacientai. Vienintelė priežastis, dėl kurios galėjau jį įsigyti pats, buvo ta, kad Meksikoje jį galima nusipirkti be recepto.

Tiek Accutane, tiek tamoksifenas dabar yra skiriami nedidelės neuroonkologų dalies visoje šalyje, o talidomidas taip pat pradedamas vartoti vis dažniau. Tai iš dalies lėmė tai, kad pacientai patys rado informaciją, dažnai iš interneto šaltinių, tokių kaip mūsų BrainTmr grupė, ir pareikalavo prieigos prie šių gydymo būdų. Tiek tamoksifenas, tiek Accutane yra sertifikuoti kitoms medicininėms būklėms, o talidomidas neseniai buvo patvirtintas raupsų gydymui. Teisiškai bet kuris iš šių vaistų gali būti skiriamas bet kokiu tikslu gydytojo nuožiūra. Tai vadinama „nepatvirtinta indikacija".

Kaip galimi smegenų navikų gydymo būdai, talidomidas, tamoksifenas ir Accutane buvo tirti tik II fazės klinikiniuose tyrimuose. Mažai tikėtina, kad jie kada nors bus tiriami III fazės vėžio tyrimuose, nes jie jau yra FDA patvirtinti kitoms indikacijoms. Kad farmacijos kompanija investuotų nemažą sumą, reikalingą papildomiems III fazės tyrimams, ji turi tikėti, jog naujos indikacijos rinka yra pakankama. Glioblastomos yra palyginti retos, ir rinkos paskata yra per silpna, kad pateisintų išlaidas. Kadangi šie vaistai nėra specialiai patvirtinti smegenų navikams, nedaugelis neuroonkologų nori juos naudoti, nepaisant II fazės tyrimuose įrodyto veiksmingumo. Dėl to dauguma pacientų niekada nesužino apie šiuos gydymo būdus.

Ribota prieiga

Naujų vaistų prieinamumo ribojimas yra ypač problemiškas, kai žinoma, jog jų toksiškumas minimalus. Kaip argumentuota 5 skyriuje, tamoksifenas, Accutane, talidomidas, gama-linoleno rūgštis ir kiti agentai yra puikūs kandidatai vaistų kokteiliams, analogiškiems tiems, kurie sukėlė perversmą AIDS gydyme. Nepripažinus potencialios klinikinės šių agentų vertės, kokteilinio požiūrio į smegenų navikų gydymą klausimas net nekeliamas. Net kai pacientai išreiškia tvirtą norą išbandyti vaistų derinius, jiems beveik visada prieštarauja onkologai. Tik atkakliausi pacientai greičiausiai ras gydytoją, sutinkantį skirti eksperimentinius vaistų derinius. Standartiniams gydymo būdams nepavykus – o taip paprastai ir nutinka – klinikiniai tyrimai gali būti galimybė, tačiau net jie nesiūlo vaistų kokteilių. Pastaraisiais laikais naujas chemoterapijos agentas Temodar buvo derinamas su kitais gydymo būdais. Tai buvo pažanga, palyginti su vieno vaisto vienu metu metodu, tačiau vis dar toli nuo kokteilių filosofijos.

Onkologai retai nukrypsta nuo konvencinių gydymo būdų, net paciento prašymu. Tam nėra jokio pagrįsto mokslinio pagrindo. Faktas toks, kad standartiniai smegenų navikų pacientų gydymo būdai yra vos daugiau nei mirties nuosprendis. Atsisakyti prieigos prie perspektyvių alternatyvų vien todėl, kad jos neįrodytos, net kai tokios alternatyvos yra teisėtos pagal FDA taisykles, gali atitikti priimtą medicinos praktiką, tačiau tai yra šiurkštus bet kokio priimtino etikos principo pažeidimas. Pavojuje yra paciento gyvybė. Jei gydytojas negali pasiūlyti daugiau nei dar kelių mėnesių išgyvenamumo, paciento prerogatyva turėtų būti pasirinkti eksperimentinius gydymo būdus, kurie atrodo perspektyvesni. Priešintis tam pasirinkimui, nes neįrodyti gydymo būdai gali pakenkti pacientui, yra neįtikėtinai arogantiška gydytojo pusės, ypač kai neįrodyti gydymo būdai yra kur kas mažiau toksiški nei standartiniai.

Jei onkologas atsidurtų toje pačioje situacijoje kaip pacientas, kokį gydymą jis pasirinktų? Tikiu, kad dauguma gydytojų apsvarstytų kiekvieną įmanomą galimybę – tiek atskirai, tiek derinant su kitais agentais – ir visa kita, kas galėtų padidinti išgyvenamumo tikimybę. Ar vaistai yra FDA patvirtinti smegenų navikams, nebūtų svarbu. Svarbiau būtų gydymo sėkmės tikimybė, atsižvelgiant į esamą žinių lygį, ir šios tikimybės bei gydymo rizikos santykis.

Tačiau tipiniam pacientui siūlomas tik Hobsono pasirinkimas. Viena vertus, yra standartiniai gydymo būdai, teikiantys mažai vilties reikšmingai prailginti išgyvenamumo laiką. Kita vertus, yra klinikiniai tyrimai, dažnai motyvuoti kitais sumetimais nei didžiausia gydymo veiksmingumo tikimybė. Tačiau dabar, interneto amžiuje, pacientų tarpusavio komunikacija suteikia prieigą prie informacijos apie esamus klinikinius tyrimus bei bet kokius preliminarius rezultatus. Daugelis gydytojų nėra patenkinti šia raida, nes tai reiškia, kad jų gydymo rekomendacijų autoritetas bus kvestionuojamas. Taip ir turi būti, atsižvelgiant į tai, kad didžiajai daugumai vėžio pacientų, sekusių tomis rekomendacijomis, sėkmė buvo menka.