5 skyrius. Link racionalios gydymo strategijos

6 iš 16 · ~12 min. skaitymo

GYDYMO PRADŽIOJE mano tikslas buvo padaryti viską, kas įmanoma, kad MRT būtų švarus. Tai atrodė būtinas pirmas žingsnis link išgyvenamumo. Tačiau perėjimas nuo švaraus MRT iki „išgydymo" yra kupinas pavojų. Optimistiškiausiais vertinimais, atkryčio tikimybė siekia apie 50 procentų. Tarp glioblastoma sergančių pacientų tai dažniausiai įvyksta per vienerius metus po pirmojo švaraus MRT. Paradoksalu, bet žemesnio laipsnio anaplastinės astrocitomų (AA-3) atvejai linkę atsinaujinti daug vėliau. Tai tikriausiai atspindi faktą, kad glioblastomos auga greičiau (jos galbūt yra greičiausiai augantys iš visų piktybinių navikų), todėl bet koks likutinis navikas, nematomas „švariame" MRT, išaugs greitai. AA-3 atveju likutinis navikas gali lėtai plėstis mėnesius, kol išauga iki aptinkamo lygio.

Tai, kad nuo pirmojo švaraus MRT buvo praėję devyniolika mėnesių, rodė, jog didžiausio pavojaus laikotarpis jau praėjo, ir aš pradėjau labiau pasitikėti savo gydymo programa. Tačiau, giliau pamąsčius, tokio optimizmo pagrindai atrodė mažiau tikri. Operacijos metu mano navikas buvo klasifikuotas kaip AA-3; tik po nuodugnaus histologinio tyrimo jis buvo perklasifikuotas į glioblastomą. Tai reiškė, kad mano navikas buvo heterogeniškas, apimantis ir AA-3, ir glioblastomos komponentus. Galbūt glioblastomos grėsmė buvo praėjusi, tačiau AA-3 komponentas vis dar turėjo reikšmingą atkryčio tikimybę per ateinančius kelerius metus. Atkryčio atveju man reikėjo atsarginio plano.

Viso savo tyrimo metu stengiausi rasti kuo daugiau veiksnių, kurie rodė bent šiokį tokį veiksmingumą. Jei sujungiate pusę tuzino gydymo būdų, kurių kiekvienas, atrodo, reikšmingai padeda nuo 20 iki 40 procentų pacientų, tai tikimybių dėsniai rodo, kad jų bendras poveikis turėtų gerokai viršyti 50 procentų lygį. Laikui bėgant vis dėlto įsitikinau, kad kombinuotas poveikis turėtų būti daug didesnis.

ŽIV ir vėžys

Atkreipkite dėmesį į panašumą tarp AIDS ir vėžio. ŽIV virusas ir naviko ląstelės yra biologiniai dariniai, kurie greitai mutuoja. Kadangi mutacijos gali sukelti atsparumą gydymo priemonėms, šių ligų gydymas iš pradžių dažnai atrodo veiksmingas, bet laikui bėgant gali tapti mažiau efektyvus.

Pagrindinis proveržis gydant AIDS buvo atradimas, kad vaistų kombinacija yra veiksmingesnė įveikiant šį atsparumą nei pavieniai vaistai. Kai mutavusi ląstelė tampa atspari gydymo priemonei, tas atsparumas perduodamas vėlesnėms ląstelių kartoms. Rezultatas – virulentinė ląstelių populiacija, kuri ateityje daug mažiau tikėtina, kad reaguos į gydymą. Tačiau kai tas pats gydymas yra vaistų „kokteilio" dalis kartu su keliais kitais skirtingų veikimo mechanizmų vaistais, kiti vaistai gali neleisti ląstelei dalytis ir mutacija „nunyksta pati". Atrodė, kad ta pati koncepcija gali būti taikoma naviko ląstelėms. Galbūt mano rezultatas buvo sėkmingas todėl, kad naudojau vaistų kokteilį, apimantį skirtingų veikimo mechanizmų vaistus, ir tai neleido mano navikui išsiugdyti atsparumo gydymui.

Mane sužavėjo dar viena su AIDS gydymu susijusi detalė: AZT sukūrimas. Kaip ankstyvas ŽIV gydymo būdas, AZT rodė didelį potencialą, bet optimizmas greitai virto nusivylimu, nes daugumai pacientų išsivystė atsparumas vaistui. Kai tiems pacientams buvo paskirti vaistų kokteiliai, jų rezultatai buvo žymiai blogesni nei pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydyti AZT. Jei analogija tarp AIDS ir vėžio yra teisinga, tai reiškia, kad vienalaikės vaistų kombinacijos geriausiai taikomos kaip pradinis gydymo metodas, o ne po to, kai pavieniai vaistai nebeveikia. Tačiau tipinis glioblastomos gydymo būdas – paskirti vienintelį „geriausią" vaistą (kuris istoriškai buvo BCNU), o jam nebeveikiant – kitą vaistą (pavyzdžiui, prokarbazinu) ir taip toliau, kol paciento gyvybiniai ištekliai išsenka. Toks požiūris niekada neišnaudos sinerginio kombinuoto gydymo poveikio, taip atimant iš pacientų geriausią šansą išgyventi.

Naudojant vaistų kokteilius smegenų navikams gydyti, kyla bent du sunkumai. Pirma, be spindulinės terapijos, neuroonkologų skiriami gydymo būdai daugiausia apsiriboja įvairiomis chemoterapijos rūšimis, kurių kiekviena yra labai toksiška. Skirtingos chemoterapijos rūšys turi skirtingus toksiškumo profilius – tai yra pagrindas sėkmingam chemoterapijos vaistų deriniui gydant tam tikrų rūšių vėžį (pavyzdžiui, vaikų leukemiją). Tačiau vaistai, žinomi kaip naudingi smegenų navikų pacientams, turi panašius toksiškumo profilius. Bet koks teigiamas šių vaistų derinimo poveikis yra neutralizuojamas kaupiamojo toksiškumo, ypač baltųjų ir raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus atžvilgiu.

Ši problema atrodė ne tokia grėsminga kaip gydymo pradžioje. Po kelių mėnesių tyrimų buvau identifikavęs pusę tuzino naujų gydymo būdų, kurie rodė tam tikrą poveikį gliomoms be citotoksinio chemoterapijos poveikio. Tarp jų buvo tamoksifenas, Accutane (13-cis-retinoinė rūgštis), gama-linoleninė rūgštis ir melatoninas, kuriuos visus įtraukiau į savo gydymo paketą. (Taip pat įtraukiau PSK, remdamasis įrodymais, kad jis pagerino pacientų rezultatus sergant įvairių rūšių vėžiu, nors jis nebuvo tiriamas konkrečiai smegenų navikų atvejais.) Chemoterapijos derinimas su šiais kitais vaistais galėjo sukurti pakenčiamą toksiškumo lygį bei sinerginį poveikį, analogišką AIDS kokteilio poveikiui.

Antrasis sunkumas įgyvendinant vaistų kokteilio strategiją – gydymo priemonių sąveikos supratimas. Kai vaistai derinami, visada kyla neigiamos sąveikos rizika. Tačiau kai neuroonkologas jums pasako, kad jūsų liga yra nepagydoma, ši rizika atrodo nereikšminga, palyginti su viltimi rasti gyvybę gelbstintį gydymą. Nepaisant to, svarbu kuo labiau sumažinti tą riziką.

Kiekvieną vaistą, kurį įtraukiau į savo gydymo schemą, kruopščiai studijavau – perskaičiau visą prieinamą literatūrą, kad suprasčiau, kaip vaistas veikia ir kokį žalingą poveikį gali turėti. Mano nuostabai, visi mano pasirinkti vaistai, atrodo, veikė skirtingais mechanizmais, ir nebuvo pagrindo tikėtis neigiamos sąveikos. Tamoksifenas slopina naviko augimą, nes slopina proteinkinazę C – fermentinį procesą, skatinantį hiperaktyvų ląstelių dalijimąsi gliomose. Tamoksifenas taip pat sustiprina chemoterapijos poveikį, lėtindamas chemoterapijos vaistų išmetimą iš vėžinių ląstelių.¹ Accutane blokuoja epiderminio augimo faktoriaus signalo receptorių – antrąjį gliomų ląstelių dalijimosi katalizatorių² – ir aktyvuoja įvairius genus, dėl kurių vėžinės ląstelės diferencijuojasi į normalias ląsteles, kurios nedalija nekontroliuojamai. Melatoninas ir PSK stiprina imuninę sistemą. Gama-linoleninė rūgštis ne tik sukuria mirtingą laisvųjų radikalų lygį vėžinėse ląstelėse, bet ir aktyvuoja genus, skatinančius ląstelių diferenciaciją.

Žinoma, mano tyrimai buvo pilni spėlionių. Veikimo mechanizmai nebuvo tvirtai nustatyti nė vienai iš šių priemonių, ir nebuvo patikimų įrodymų apie galimą sąveiką. Nors mano geriausiais skaičiavimais potencialiai pavojingos vaistų sąveikos tikimybė buvo nedidelė, plaukiau neištirtais vandenimis. Supratau, kad mano hipotezės remiasi empiriškai silpnu pagrindu. Galbūt vien chemoterapija sunaikino mano naviką, o visas likęs gydymas buvo tik vitrininis papuošimas. Jei taip, buvau toje pačioje valtyje kaip ir kiti pacientai, pasiekę švarius MRT: buvo didelė tikimybė, kad navikas atsinaujins. Toliau ieškojau naujų gydymo būdų, kurie žadėtų būti veiksmingi.

Ateities banga

Per vieną iš paskutinių vizitų pas Marc Chamberlain, Marc ką tik buvo grįžęs iš Amerikos klinikinės onkologijos draugijos susitikimo – vienos iš dviejų pagrindinių nacionalinių vėžio tyrėjų konferencijų. Kelerius metus skaičiau šių konferencijų medžiagą – jos suteikia naujausią informaciją apie vykdomus tyrimus, kurie profesiniuose žurnaluose paprastai pasirodo tik po vienų–trejų metų. Vėžio pacientui su mirtina diagnoze šis laiko tarpas yra, tiesiogine to žodžio prasme, amžinybė. Net kai naujas gydymas pasiekia pradines klinikinio tyrimo stadijas, vėžio pacientas greičiausiai mirs, kol jis taps realiai prieinamas.

Kai Marc grįžo iš susitikimo, jis buvo neįprastai sužavėtas dviem naujais glioblastomos gydymo metodais: metaloproteinazių inhibitoriais ir antiangiogeniniais vaistais. Šiuos metodus įkvėpė biologijos pažanga, leidusi mokslininkams geriau suprasti sudėtingus ląstelių dalijimosi ir naviko ląstelių invazijos į gretimą normalų audinį procesus. Skirtingai nuo chemoterapijos, kuri žudo bet kokio tipo besidalijančias ląsteles, šie nauji gydymo būdai nukreipti į konkrečius procesus, kurie lemia piktybinį augimą, būdingą tik vėžinėms ląstelėms. Tamoksifenas ir Accutane patenka į šią gydymo kategoriją, tačiau du nauji metodai, aptarti konferencijoje, buvo potencialiai galingesni savo terapiniu poveikiu.

Vėžinių ląstelių proliferacijoje dalyvauja daugybė procesų. Kuo geriau suprantame šiuos procesus, tuo daugiau galimybių intervencijai galime nustatyti. Pavyzdžiui, kad navikas augtų, jo ląstelės turi suardyti gretimų normalių ląstelių matricą – iš esmės suvirškinti ląstelių matricą, kad atsirastų vietos augimui. Kadangi metaloproteinazių fermentai dalyvauja šiame suirimo procese, cheminės medžiagos, slopinančios šį fermentinį procesą, turėtų galėti sulaikyti vėžio plitimą. Kad navikas išaugtų didesnis nei smeigtuko galvutė, jis turi pritraukti mažyčius kraujagysles, tiekiančias kraują – procesą, vadinamą angiogeneze. Antiangiogeniniai vaistai slopina naujų kraujagyslių augimą, neleisdami navikui gauti kraujo tiekimo, būtino jo augimui palaikyti.³ Logika panaši į karinę strategiją, kuri sutelkia dėmesį į priešo tiekimo linijas, o ne į tiesioginį frontalinį puolimą.

Marc sužinojo, kad pirmoji metaloproteinazių inhibitorių banga jau buvo tiriama žmonių klinikiniuose tyrimuose. Jis buvo pakviestas dalyvauti baigiamajame III fazės tyrime, kuriame vienas iš šių inhibitorių – marimastatas – būtų atsitiktinai skiriamas vienai grupei, o antra grupė gautų tik placebą. Nepatenkintam placebo kontrolės idėja, Marc atsisakė pasiūlymo. Nepaisant to, jį sužavėjo projekto dalyvių entuziazmas ir jų tikėjimas, kad tai galėtų būti didelis proveržis.

Kai Marc mums pasakė, kad nauji gydymo būdai gali pasirodyti artimiausiu metu, pajutau didžiulį palengvėjimą. Galbūt pagaliau galėsiu ištrūkti iš tamsiojo debesies, po kuriuo gyvenau. Galbūt iš tiesų bus rastas vaistas nuo vėžio, kad ir kaip neįtikėtinai tai atrodė prieš trejus metus.

Nedelsdamas pradėjau tyrinėti naujus gydymo būdus, kuriuos Marc apibūdino. Nė vienas iš jų dar nebuvo pasirodęs moksliniuose žurnaluose, tačiau buvo prieinamos mokslinėse konferencijose pristatytų tyrimų santraukos. Be to, mažos biotechnologijų bendrovės, finansavusios didelę dalį tyrimų, skelbė informaciją apie šiuos vaistus savo interneto svetainėse. III fazės rezultatai marimastato – metaloproteinazių inhibitoriaus – turėjo būti paskelbti 1999 metais. (Deja, tyrimai parodė, kad gydymas nepagerino išgyvenamumo trukmės.) Sužinojau, kad TNP-470 ir talidomidas – antiangiogeniniai vaistai – taip pat buvo klinikiniuose tyrimuose. Bandžiau rasti informacijos apie TNP-470 klinikinius tyrimus, bet paskelbtų duomenų nebuvo. Bendrovė, kuriai priklausė vaistas, – Tap Pharmaceuticals – nereagavo į mano užklausas, ką laikiau blogu ženklu dėl vaisto galimo naudingumo. Su kitu vaistu – talidomidu – jau buvau susipažinęs: jis sukėlė sunkius gimimo defektus Europoje šeštajame ir septintajame dešimtmečiuose. Iš pradžių skirtas nėščiųjų pykinimui malšinti, talidomidas trukdė vaisiaus kraujagyslėms tinkamai vystytis. Kadangi galūnių augimas ypač priklauso nuo naujų kraujagyslių augimo, talidomido poveikį patyrę kūdikiai gimė su deformuotomis rankomis ir kojomis. Vaistas buvo greitai uždraustas, kai teratologinis poveikis buvo aptiktas, ir jis niekada nebuvo patvirtintas klinikiniam naudojimui Jungtinėse Valstijose. Dabar talidomidas buvo prikeliamas kaip vėžio gydymo priemonė dėl tos pačios priežasties, dėl kurios jis sukėlė gimimo defektus: jis trukdė naujų kraujagyslių formavimuisi.

Man svarbiausias klausimas buvo, ar talidomidas bus veiksmingas atkryčio atveju. Jis buvo trijų atskirų klinikinių tyrimų objektas, kuriuos vykdė EntreMed – maža biotechnologijų bendrovė Bethesda, Maryland, netoli Nacionalinio vėžio instituto. EntreMed įsigijo teises į antiangiogeninius vaistus, kuriuos kūrė dr. Judah Folkman Harvard universitete; mainais jie sutiko finansiškai remti visus jo tyrimus.⁴

Talidomido tyrimai, apimantys Kaposi sarkomą, metastazinį prostatos vėžį ir glioblastomą, buvo naudojami antiangiogenezės kaip vėžio gydymo idėjai patikrinti. Nors rezultatai, paskelbti 1997 m. pavasarį, nebuvo įspūdingi,⁵ visi tyrimai parodė tam tikrą veiksmingumą, patvirtindami antiangiogenezę kaip potencialų vėžio gydymo būdą. Naujesni antiangiogeniniai vaistai buvo ruošiami, ir tikėtasi, kad jie bus daug galingesni.

Labiausiai mane domino glioblastomos tyrimas. Jo pagrindinis tyrėjas buvo dr. Howard Fine Dana-Farber vėžio institute Boston mieste. Dr. Fine ir jo bendradarbiai pranešė, kad 40–50 procentų pacientų, sergančių recidyvine glioblastoma, navikai nustojo augę arba sumažėjo.⁶ Stabilizacijos laikotarpiai buvo palyginti trumpi – ne geresni ir ne blogesni nei turimi recidyvinės glioblastomos gydymo būdai, – tačiau talidomidas leido pacientams išvengti chemoterapijos pavojų.

Netrukus po dr. Fine klinikinio tyrimo sužinojau apie antrą tyrimą, kurį vykdė dr. Michael Gruber ir dr. Jon Glass New York University. Skirtingai nuo dr. Fine tyrimo, kuriame talidomidas buvo naudojamas kaip pavienė priemonė, NYU tyrimas derino talidomidą su karboplatina – vienu plačiausiai naudojamų chemoterapijos vaistų. Apie šį klinikinį tyrimą perskaičiau sekmadieninio laikraščio Parade skiltyje – kas už vieta. Pranešime teigiama, kad pirmieji trys pacientai, gavę šį derinį, nerodė jokių likutinio naviko požymių po gydymo. Tai atrodė pernelyg gražu, kad būtų tiesa, todėl keli mano BrainTmr grupės nariai susisiekė su dr. Gruber klinika, kad tai patikrintų. Iš tiesų, pranešimas buvo perdėtas; išsamesni duomenys rodė, kad 65 procentams pacientų, sergančių recidyvine glioblastoma, navikai sumažėjo arba stabilizavosi, o medianinis išgyvenamumas buvo dešimt mėnesių.⁷ Ne stebuklingas vaistas, kurio visi tikėjosi, tačiau tai atrodė perspektyviau nei įprastinis recidyvinės glioblastomos gydymas, siūlantis trijų–keturių mėnesių išgyvenamumą.

Antiangiogeniniai vaistai atrodė kaip ateities banga. Tačiau kol kas turėjau planuoti remiantis tuo, kas prieinama šiandien, – o ne tuo, kas gali būti prieinama po vienų ar dvejų metų. Dabar turėjau tokią informaciją:

• Talidomidas vienas padėjo 40–50 procentų glioblastoma sergančių pacientų.
• Talidomido ir karboplatinos derinys, atrodo, davė dar geresnius rezultatus.
• Tamoksifenas vienas reikšmingai padėjo 30–40 procentų gliomų pacientų.
• Tamoksifeno ir karboplatinos derinys atrodė veiksmingesnis nei tamoksifenas vienas.
• Accutane (13-cis-retinoinė rūgštis) reikšmingai padėjo 30–45 procentams glioblastoma sergančių pacientų, o teigiamas poveikis dažnai truko ilgiau nei metus.
• Melatoninas vienas padvigubino glioblastoma sergančių pacientų išgyvenamumą, palyginti su tais, kurie gavo tik spindulinę terapiją.

Be to, tvirtai įtariau, kad gama-linoleninė rūgštis ir PSK – grybų ekstraktas iš Japonijos – taip pat galėtų suteikti reikšmingos naudos. Nereikėjo būti genijumi, kad suprastum, jog šių vaistų derinimas galėtų suteikti veiksmingesnį gydymo paketą nei bet kuris iš jų vartojamas atskirai. Man kilo klausimas, kodėl nė vienas iniciatyvus neuroonkologas nepastebėjo galimos kokteilinio gydymo strategijos vertės. Tebesistebiu iki šiol.