14 skyrius. Pažangiausias vėžio gydymas

15 iš 16 · ~28 min. skaitymo

1971 METAIS RichardAS Nixon paskelbė Karą prieš vėžį – nacionalinę misiją, kuriai buvo skirta tiek pat atsidavimo, kiek NASA pastangoms išsiųsti žmogų į Mėnulį. Deja, Karas prieš vėžį buvo žymiai mažiau sėkmingas. Jungtinėse Valstijose nuo vėžio kasmet miršta maždaug 500 000 žmonių, o mirštamumo nuo vėžio rodiklis per pastaruosius dvidešimt metų nuolat augo. Nors dalis šio augimo susijusi su gausėjančia pagyvenusių žmonių populiacija, kuriai vėžys pasireiškia dažniau, didelę dalį augimo lemia nežinomos priežastys. Kai kuriuos vėžio tipus, pavyzdžiui, melanomą, veikia žinomi aplinkos pavojai, o kitus, pavyzdžiui, plaučių vėžį, akivaizdžiai lemia gyvenimo būdo pasirinkimai. (Tiek vyrų mirštamumo mažėjimas, tiek moterų mirštamumo didėjimas yra tiesiogiai susiję su rūkymo įpročių pokyčiais.) Tačiau apskritai apie vėžio priežastis žinome nedaug daugiau nei tuo metu, kai Nixon paskelbė savo Karą.

Esame lygiai taip pat nežinantys, kaip išgydyti šią ligą, nors keletas vėžio tipų, įskaitant Hodžkino ligą, vaikų leukemiją ir sėklidžių vėžį, dabar turi sėkmingus gydymo būdus. Prieš du dešimtmečius buvo manoma, kad šios ligos yra mirties nuosprendis. Šiandien šiomis ligomis sergantys pacientai paprastai išgyja. Be to, pastebimi išgyvenamumo pagerėjimai įvyko kiaušidžių vėžio ir limfomos atvejais. Tačiau tokios sėkmės istorijos yra išimtis. Penkerių metų išgyvenamumas daugumai vėžio tipų mažai pasikeitė nuo 1965 metų, o nedideli pagerėjimai daugiausia susiję su ankstyvesnės diagnostikos metodais, tokiais kaip mamograma krūties vėžiui ir PSA testas prostatos vėžiui. Chemoterapija – pagrindinis ginklas vėžio gydyme – nepagerino prognozės krūties, plaučių, prostatos ir storosios žarnos vėžio atvejais, kurie sudaro didžiąją dalį vėžio atvejų.¹

Karas prieš vėžį buvo vykdomas menku mastu. Nors Nixon deklaracija lėmė nemažą mokslinių tyrimų finansavimo padidėjimą, jo akivaizdžiai nepakako, nes perspektyvūs gydymo būdai liko neištirti dėl vyriausybinio finansavimo trūkumo. Palyginus su kitomis vyriausybės išlaidomis, Karas prieš vėžį tiesiog nėra aukštai šalies prioritetų sąraše. Iš tikrųjų dabartinis finansavimo lygis yra gerokai mažesnis nei tai, ką Žemės ūkio departamentas moka ūkininkams, kad jie apribotų maisto gamybos apimtis ir taip palaikytų kainų rėmimą. Tai naudinga daugiausia dešimčiai milijonų ūkininkų, tuo pat metu didinant maisto kainas plačiajai visuomenei. Priešingai, 40 procentų amerikiečių per savo gyvenimą sužinos, kad serga vėžiu. Jei amerikiečiai žinotų, kaip leidžiami jų pinigai, tokie keisti biudžeto prioritetai vargu ar tęstųsi.

Alternatyviosios medicinos šalininkai teigia, kad vėžio tyrimų lėšos buvo blogai panaudotos ir didžia dalimi iššvaistytos. Jie tvirtina, kad „pjaustymas, deginimas ir nuodijimas" ir toliau dominuoja vėžio gydyme ne todėl, kad tai tarnauja pacientams, o todėl, kad tai atitinka farmacijos ir medicinos įstaigų interesus. Todėl jie reikalauja skirti daugiau dėmesio aplinkos vėžio priežasčių šalinimui ir vėžiu sergančių pacientų imuninės sistemos stiprinimui.

Kalbant apie išgyvenamumo rodiklių gerinimą, šis argumentas turi nemažai pagrindo. Autoritetingos apžvalgos numato, kad mirštamumas nuo vėžio sumažėtų 70 procentų, jei žmonės pakeistų savo mitybą, atsisakytų tabako gaminių, sumažintų alkoholio vartojimą, padidintų fizinį aktyvumą ir reguliariai tikrintųsi dėl storosios žarnos, prostatos ir krūties vėžio. Žinoma, yra ribų, kiek vyriausybė gali pakeisti piliečių elgesį laisvoje visuomenėje. Žmogaus elgesį didžia dalimi lemia tiesioginės pasekmės. Neišvengiamai tokių blogų pasirinkimų kaip rūkymas ir per didelis saulės poveikis padarinių gydymas visada bus svarbus prioritetas. Tokie gydymo būdai taip pat būtini daugumai vėžio tipų, kuriems nėra aiškios etiologijos, įskaitant smegenų vėžį.

Pritariu alternatyviosios medicinos šalininkams, pastebintiems, kad per pastaruosius dvidešimt penkerius metus tyrimai davė nedaug sėkmės klinikinio rezultato prasme. Kita vertus, mokslinės naujovės tyliai brendo po dabartinių vėžio protokolų paviršiumi – naujovės, kurios visiškai pakeis vėžio gydymo ateitį. Nuo DNR atradimo šeštajame dešimtmetyje mūsų supratimas apie ląstelių dalijimąsi ir tai, kas negerai, kai ląstelės tampa piktybinėmis, nuolat didėjo. Dėl to mokslas nustatė keletą taikinių, leidžiančių įsikišti į piktybinio augimo procesą. Esame ant slenksčio šias naujas žinias perkelti į klinikinę praktiką. Kiek tai užtruks, dar pamatysime, ypač atsižvelgiant į biurokratines kliūtis, išmėtytas vystymosi kelyje.

Tolesniuose puslapiuose pateikiama mokslo pažangos, galinčios pakeisti vėžio gydymą, apžvalga. Kai kurios iš jų yra klinikiniuose tyrimuose ir gali būti pasiekiamos vos po kelerių metų. Kitos parodė dramatišką sėkmę gyvūnų tyrimuose, tačiau reikia daugiau darbo, kol bus pereita prie klinikinių tyrimų.

Antiangiogenezė

Kad navikai galėtų augti, jie turi pritraukti naujus kraujagysles – procesas, vadinamas angiogeneze – padidėjusiems energijos poreikiams patenkinti. Jei šių naujų kraujagyslių susidarymas gali būti užkirstas, naviko dydis stabilizuosis arba sumažės, suteikiant kitiems gydymo būdams galimybę sunaikinti vėžines ląsteles.

Antiangiogeninių vaistų tyrimai prasidėjo aštuntajame dešimtmetyje, tačiau tik dešimtojo dešimtmečio viduryje klinikiniai tyrimai ėmė tikrinti šį metodą kaip vėžio gydymą. Tyrimuose buvo naudojamas talidomidas – liūdnai pagarsėjęs Europoje šeštajame dešimtmetyje sukurtas vaistas nuo ryto pykinimo, dėl kurio gimė daug vaikų su gimimo defektais, daugiausia pasireiškiančiais deformuotomis rankomis ir kojomis. Dr. Judah Folkman, Harvard medicinos mokyklos profesorius, suprato, kad talidomidas sukėlė šiuos defektus slopindamas naujų kraujagyslių, svarbių embrioniniams galūnių užuomazgoms, augimą. Jis iškėlė hipotezę, kad talidomidas turės tokį patį poveikį vėžinėms ląstelėms, lėtindamas kraujagyslių, būtinų vėžinių ląstelių išgyvenimui ir dauginimui, augimą.

Klinikiniuose tyrimuose buvo tiriamas talidomido poveikis prostatos vėžiui, Kaposi sarkomai, glioblastomai ir dauginei mielomai. EntreMed, nedidelė biotechnologijų bendrovė, finansavo dr. Folkman tyrimus mainais už teises į jo sukurtus ar atrastus vaistus. Nors tyrimų rezultatai nepatvirtino talidomido kaip labai veiksmingo vėžio gydymo, jie parodė tam tikrą veiksmingumą. Pavyzdžiui, glioblastomos tyrimas nustatė, kad 50 procentų pacientų su pasikartojančia liga turėjo stabilizavusius arba sumažėjusius navikus reikšmingą laikotarpį.² Vėlesnis tyrimas, derinęs talidomidą su karboplatina, parodė regresijos arba stabilizacijos rodiklius nuo 60 iki 70 procentų.³ Atsižvelgiant į tai, kad medianinis išgyvenamumas pacientams su pasikartojančia glioblastoma yra nuo trijų iki keturių mėnesių, talidomidas yra pažanga; tačiau dauguma pacientų, gydytų talidomidu, galiausiai patiria atkrytį ir miršta nuo savo ligos.

Šiuo metu talidomidas yra vienintelis receptinis vaistas su paskelbtais klinikiniais duomenimis, patvirtinančiais jo naudojimą kaip antiangiogeninį agentą. Jis gavo FDA patvirtinimą kaip raupsų gydymo priemonė dėl antrojo poveikio: uždegiminio citokino, vadinamo naviko nekrozės faktoriumi, slopinimo. Ši savybė daro talidomidą veiksmingu gydymo būdu įvairioms autoimuninėms ligoms, įskaitant Crohn ligą ir vilkligę. Kadangi vaistus, patvirtintus bet kokiam tikslui, gydytojas savo nuožiūra gali skirti kitoms ligoms, talidomidas dabar plačiai vartojamas vėžiu sergančių pacientų, nors III fazės vėžio tyrimai niekada nebuvo atlikti.

Mechanizmas, kuriuo talidomidas slopina naujų kraujagyslių augimą, šiuo metu nežinomas; tačiau apie angiogenezės procesą yra labai daug informacijos, ir šios žinios sudaro pagrindą daugeliui naujų vaistų, kurie netrukus pasirodys. Paskutiniu skaičiavimu, mažiausiai dvidešimt tokių vaistų yra kuriami, o kai kurie iš jų pasiekė II fazės klinikinių tyrimų etapą.

Kurdamos antiangiogeninius agentus, dauguma vaistų bendrovių bandė nustatyti baltymų „augimo faktorius", kuriuos išskiria vėžinės ląstelės. Augimo faktoriai nurodo kraujagyslių ląstelėms inicijuoti naują augimą naviko ląstelių kryptimi. Kraujagyslių ląstelės, kaip ir visos ląstelės, turi specifinius baltyminius receptorius ant savo paviršiaus. Šie receptoriai leidžia augimo faktoriams patekti į kraujagyslių ląsteles ir sukelti vidinius pokyčius, dėl kurių ląstelės dauginasi. Vienas būdas užkirsti kelią naujų kraujagyslių augimui – pažeisti šią signalizacijos sistemą: arba neutralizuojant augimo faktorius, kuriuos išskiria vėžinės ląstelės, arba blokuojant receptorius ant kraujagyslių ląstelių paviršiaus.

Naujų kraujagyslių susidarymo procese dalyvauja keli augimo faktoriai, įskaitant fibroblastų augimo faktorių, trombocitų kilmės augimo faktorių ir kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF). VEGF atrodo svarbiausias, o vaistai, nukreipti prieš jį, atrodo sėkmingesni nei tie, kurie nukreipti prieš kitus augimo faktorius. Tačiau bet kuris vaistas, nukreiptas tik prieš vieną ar galbūt net du ar tris augimo faktorius, gali turėti tik dalinę sėkmę. Vėžinės ląstelės mutuoja ir evoliucionuoja, išskirdamos bet kokius augimo faktorius, būtinus išgyvenimui. Taigi, net jei vaistas visiškai slopina VEGF signalizacijos sistemą, vėžinės ląstelės gali padidinti kitų augimo faktorių sekreciją, kad kompensuotų praradimą.

Judah Folkman ir jo bendradarbiai nusprendė atakuoti angiogenezę iš kito kampo.⁴ Jie pastebėjo, kad chirurginis pirminio naviko pašalinimas dažnai yra lydimas spartaus metastazinių navikų augimo kitose kūno vietose. Tai rodo, kad pirminis navikas kažkaip slopina palydovinių metastazių augimą. Folkman iškėlė hipotezę, kad pirminis navikas arba organizmas, reaguodamas į pirminį naviką, išskiria vieną ar daugiau agentų, slopinančių metastazinio naviko augimą. Galiausiai jis nustatė, kad šie slopinantys agentai buvo angiostatinas ir endostatinas – sudėtingi baltymai, iš pradžių išskirti iš pelių šlapimo, bet dabar gaminami rekombinantinės DNR technologijomis. Kai šie vaistai buvo suleidžiami laboratorinėms pelėms su implanuotais navikais, rezultatai buvo patys stulbinančiausi, kada nors paskelbti vėžio tyrimuose.⁵ Vien endostatinas sukėlė kelių skirtingų tipų navikų regresiją. Regresija tęsėsi, kol vaisto skyrimas buvo nutrauktas – tada navikai vėl pradėjo augti. Atnaujinus skyrimą, navikų regresija pasikartojo. Šis augimo ir regresijos modelis buvo kartojamas iki septynių ciklų. Galiausiai endostatino skyrimas buvo tęsiamas, kol navikas tapo nebematomas. Nutraukus vaistą, naviko augimas nepasirodė iš naujo. Kiti tyrimai parodė, kad angiostatino ir endostatino derinys ne tik žymiai padidino navikų regresiją, bet ir reikalavo daug mažesnių dozių nei vien endostatinas.⁶ Be to, nei vienas vaistas nesukėlė pastebimo toksiškumo. Vėlesni tyrimai, naudoję labai dideles endostatino dozes beždžionėms, patvirtino toksiškumo nebuvimą.

Galimybė moduliuoti naviko augimą vaistų terapijos ciklais nesukuriant toksiškumo ir nesumažinant vaisto veiksmingumo skelbia naują vėžio gydymo erą. Tai gali padėti įveikti vieną kritiškiausių šiandieninio gydymo problemų: atsparumą vaistams. Daugelis chemoterapijos agentų iš pradžių yra šiek tiek veiksmingi, tačiau pakartotinai skiriant jie greitai praranda veiksmingumą. Panašiai kaip ŽIV, vėžinės ląstelės bando užtikrinti savo išgyvenimą greitai mutuodamos ir prisitaikydamos prie aplinkos. Šis didelis mutacijų greitis kartu su dideliu ląstelių dalijimosi greičiu apsunkina bet kurio atskiro vaisto veiksmingumo išlaikymą. Tačiau angiostatinas ir endostatinas nenukreipti prieš vėžines ląsteles. Jie nukreipti prieš endotelio ląsteles, iš kurių susideda naujos kraujagyslės. Endotelio ląstelės mutuoja lėtai, jei apskritai mutuoja, todėl joms nesivysto atsparumas vaistams. Taigi angiostatinas ir endostatinas gali sustabdyti endotelio ląstelių dauginimąsi, užkertant kelią naujų kraujagyslių augimui. Tai numarins vėžines ląsteles nepriklausomai nuo jų bandymų prisitaikyti prie naujų aplinkos reikalavimų. Kaip Napoleono armija Rusijoje, vėžinės ląstelės nuožmumas neturi reikšmės, jei nėra energijos palaikyti jo puolimą.

Dar reikia pamatyti, ar angiostatinas ir endostatinas bus klinikinėje praktikoje tokie pat veiksmingi kaip laboratoriniuose eksperimentuose. Abu šiuo metu tiriami žmonių klinikiniuose tyrimuose. I fazės rezultatai endostatinui buvo paskelbti 2000 m. lapkritį: trims iš šešiasdešimties pacientų, gavusių vaistą, buvo pastebėta reikšminga naviko regresija, o dar maždaug tuzinui – stabilizacija. Iš pirmo žvilgsnio šis rezultatas atrodo nelabai įspūdingas, tačiau prisiminkime, kad I fazės tyrimuose naudojamas dozių didinimas, tad daugelis pacientų pradėjo nuo nepakankamų dozių. Be to, vaisto skyrimo būdas (kasdienės intraveninės infuzijos) skyrėsi nuo gyvūnų eksperimentuose naudoto metodo (poodinės injekcijos). Pastaruoju metodu vaistas absorbuojamas į kraują daug lėčiau ir organizme išlieka ilgesnį laiką. Nauji klinikiniai tyrimai dabar vykdomi naudojant tiek poodines injekcijas, tiek nuolatines mažų dozių infuzines pompas. Folkman nuo pat pradžių pasisakė už šiuos metodus, tačiau FDA ir Nacionalinis vėžio institutas jo nepaklausė.

Nepaisant vaistų toksiškumo nebuvimo ir nepaisant įrodymų, kad jie mažiausiai dešimt kartų veiksmingesni derinant kartu, biurokratinės taisyklės reikalauja, kad angiostatinas ir endostatinas būtų tiriami atskirai, prieš juos galint išbandyti derinyje. Tie, kurie kuria tokias taisykles, akivaizdžiai nejaučia nė kiek to skubos jausmo, kurį patiria vėžiu sergantys pacientai, desperatiškai ieškantys veiksmingo gydymo. Jei mūsų vaidmenys būtų sukeisti, abejoju, ar bet kuris iš jų susvyruotų užsiregistruoti į tyrimą, kuriame abu vaistai derinami, nepriklausomai nuo to, ar buvo atlikti preliminarūs tyrimai.

Dėl FDA reikalaujamų klinikinių tyrimų protokolų prireiks dar vienerių–dvejų metų, kol šie vaistai taps prieinami. Tuo tarpu onkologai, pasisakantys už antiangiogenezinį gydymą, pradeda kurti antiangiogeninius kokteilius iš jau prieinamų vaistų, sukurtų kitais tikslais. Celebrex ir Vioxx – COX-2 inhibitoriai, naudojami artritui gydyti – ir rosiglitazonas (Avandia), sukurtas II tipo diabetui, dabar žinomi kaip turintys reikšmingų antiangiogeninių savybių. Kai kurie onkologai derina šiuos vaistus su talidomidu ir chemoterapija. Kadangi tokie bandymai yra labai nauji, klinikinių rezultatų duomenys dar nepaskelbti.

Įvairūs kiti gydymo agentai, iš kurių daugeliui nereikia recepto, taip pat žinomi dėl antiangiogeninio poveikio. Tai tamoksifenas,⁷ gama-linoleno rūgštis,⁸ genisteinas,⁹ žalioji arbata,¹⁰ kurkuminas,¹¹ vitaminas D₃,¹² ir silimarinas (papildas, gautas iš margojo styblio, dažniausiai naudojamas kepenų detoksikacijai).¹³ Ne atsitiktinai kelis iš šių agentų buvau anksti identifikavęs kaip galimus savo daugialypio gydymo programos komponentus.

Skirtingi agentai gali turėti skirtingus angiogenezės prevencijos mechanizmus. Kol kas šie mechanizmai didžia dalimi nežinomi. Tačiau atrodo įmanoma, kad agentų derinimas sukurs sinerginį efektą. Pavyzdžiui, vienas tyrimas parodė, kad talidomido ir sulindako (priešuždegiminio vaisto, naudojamo artritui) derinys sukėlė didesnį antiangiogeninį efektą nei bet kuris agentas atskirai.¹⁴ Be to, laboratoriniai tyrimai parodė, kad net mažos antiangiogeninių vaistų dozės gali labai padidinti tiek spindulinės terapijos, tiek chemoterapijos veiksmingumą.^15,16 Užkertant kelią kraujagyslių pritraukimui, šie vaistai, kaip manoma, blokuoja ląstelių atstatymo mechanizmus, kurių vėžinės ląstelės reikia, kad įveiktų tradicicinių gydymo būdų citotoksinį poveikį. Tokie deriniai galėtų turėti didelę klinikinę naudą, tačiau, kaip aptarta ankstesniuose skyriuose, kombinuotas gydymas yra žemai konvencinių vėžio tyrimų darbotvarkėje, todėl vėžiu sergantys pacientai turi patys kurti savo derinius. Laimei, daugumą šiame skyriuje aptariamų agentų gali gauti bet kuris vėžiu sergantis pacientas, nors ir su tam tikrais sunkumais.

Antiangiogeniniai agentai galėtų būti potencialiai derinami su vario depletacijos agentais. Naujausi tyrimai parodė, kad varis reikalingas naujų kraujagyslių konstravimui. Agentai (ir dietos), sukeliantys žemą vario lygį organizme, todėl gali slopinti angiogenezę. Dr. George Brewer ir bendradarbiai University of Michigan sukūrė vario depletacijos cheminį junginį, vadinamą amonio tetratiomolibdatu (TM), Wilson ligos – genetinės, kartais mirtinos ligos, sukeliančios pavojingai dideles vario koncentracijas įvairiuose organuose – gydymui. (TM gamina Aldrich Chemical Company, ir jis yra daug pigesnis nei dauguma receptinių vaistų.) Dr. Brewer taip pat naudojo cinko acetatą kaip vario depletacijos agentą. Abu vaistai yra santykinai netoksiški.¹⁷ Vykstančiame klinikiniame tyrime aštuoniolika pacientų su pažengusiu metastaziniu vėžiu (ir tikėtina gyvenimo trukme mažiau nei trys mėnesiai) gavo pakankamai TM, kad jų vario lygis būtų palaikomas tokiame intervale, kuris nesukeltų klinikinių šalutinių poveikių.¹⁸ Šeši iš aštuoniolikos pacientų pasiekė stabilizaciją. Vėlesni tyrimai, naudojant didesnę TM dozę, davė dar aukštesnius atsako rodiklius.

Ląstelių signalizacijos kanalų slopinimas

Visos ląstelės turi augimo faktorių receptorius, leidžiančius joms priimti signalus, nurodančius dalintis. Tačiau vėžinėse ląstelėse dažnai atsiranda mutacijos, dėl kurių šie receptoriai nekontroliuojamai dauginasi, sukeldami didelį ląstelių dalijimosi greitį.

Viena augimo faktorių kategorija yra baltymų klasė, žinoma kaip tirozino kinazės, apimanti epiderminį augimo faktorių (EPGF). Reikšminga dalis vėžio atvejų turi EPGF receptorių perteklių, įskaitant maždaug pusę glioblastomų ir beveik visus plokščiųjų ląstelių vėžio atvejus.

Sprogstamajam piktybiniam augimui, kurį sukelia EPGF receptorių perteklius, kovoti buvo naudojamos dvi strategijos. Pirmoji – sukonstruoti monokloninius antikūnus, kurie arba jungiasi su šiais receptoriais, neleisdami augimo faktoriui patekti į ląstelės kūną, arba prisijungia prie ląstelės, žudydami ją toksinu ar nedideliu radiacijos krūviu (radioaktyviu jodu, panašiu į tą, kuris naudojamas skydliaukės vėžio gydymui). Buvo ištirtos kelios šio gydymo versijos. Hahnemann universitete Philadelphia tyrėjai intraveniškai skyrė monokloninius antikūnus, nukreiptus prieš EPGF receptorius glioblastomos pacientams.¹⁹ Kadangi monokloniniai antikūnai buvo pakrauti radioaktyviu jodu, buvo tikimasi, kad jie sunaikins visas vėžines ląsteles, su kuriomis turės kontaktą. Tačiau šio tyrimo rezultatus buvo nelengva interpretuoti. Nors nedideliam skaičiui pacientų buvo pastebėta reikšminga naviko regresija, medianinis išgyvenamumas buvo neįspūdingas. Tai galėjo lemti faktas, kad tik pusė glioblastomos navikų turi EPGF receptorių perteklių. Taip pat monokloniniai antikūnai yra didelės molekulės, ir jiems sunku prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą, kad pasiektų visas piktybines ląsteles.

Monokloninių antikūnų gydymas buvo sėkmingesnis plokščiųjų ląstelių odos vėžio atveju. Viename tyrime antikūnai, sukurti blokuoti EPGF receptorius, buvo naudojami kartu su standartine chemoterapija. Šis derinys visiškai pašalino piktybinį procesą daugiau nei 90 procentų tyrimo dalyvių,²⁰ o tyrimo rėmėjai pažymėjo, kad monokloninių antikūnų gydymas galėtų padėti plačiam vėžiu sergančių pacientų spektrui.

Antras metodas kovoti su piktybiniais tirozino kinazės aktyvumo padariniais – naudoti mažas molekules, kurios imituoja epiderminį augimo faktorių, nestimuliuodamos EPGF receptorių reaguoti į signalą. Nors farmacijos kompanijos kuria sintetines versijas, tokios molekulės jau yra 13-cis-retinoine rūgštyje (kitaip žinomoje kaip Accutane arba izotretinoinas) ir genisteinas (izoflavonas, randamas sojoje) – abu yra galingi tirozino kinazės aktyvumo inhibitoriai.

Kitas augimo faktorius, stimuliuojantis kai kurių vėžinių ląstelių dauginimąsi, yra baltymų kinazė C. Tamoksifenas yra žinomas baltymų kinazės C inhibitorius, tačiau kuriama daug kitų inhibitorių, ir kai kurie iš jų greičiausiai bus dar veiksmingesni. Agentų, nukreiptų prieš baltymų kinazę C arba epiderminį augimo faktorių, derinimas galėtų sukurti sinerginį slopinimo efektą.

Be augimo faktorių receptorių, vėžinėse ląstelėse yra interleukino receptorių perteklius. Interleukinai yra citokinai, didinantys imuninės sistemos uždegiminę reakciją į svetimus baltymus. Prie tam tikrų interleukinų prijungus citotoksinį agentą, turėtų būti įmanoma taikyti ir sunaikinti specifines vėžines ląsteles. Ši strategija tiriama klinikiniuose tyrimuose su glioblastomos pacientais. Glioblastomos turi interleukino-4 ir interleukino-13 receptorius, kurie yra daug labiau paplitę ant vėžinių ląstelių nei ant normalių smegenų ląstelių. Viename klinikiniame tyrime Pseudomonas (dažnos bakterijos, sukeliančios pneumoniją, šlapimo pūslės infekcijas ir kitas infekcijas) toksinas buvo sujungtas su interleukinu-4, tada suleistas į naviko sritį per intrakranijinį kateterį. Tai sukėlė reikšmingą naviko nekrozę penkiems iš pirmų septynių pacientų, gavusių gydymą;²¹ tačiau nekrozės laipsnis sukėlė gyvybei pavojingą edemą. Laboratoriniai tyrimai rodo, kad interleukino-13 receptoriai yra daug specifiškesni gliomos ląstelėms nei interleukino-4 receptoriai, todėl turėtų būti saugesni. Klinikiniai tyrimai, nukreipti prieš interleukino-13 receptorius, šiuo metu vykdomi.

STI-571, dabar žinomas kaip Gleevec, yra neabejotinai sėkmingiausias augimo faktorių slopinimo pavyzdys. Sukurtas santykinai retai leukemijos formai, jis nukreiptas prieš specifinį receptorių ant leukemijos ląstelių ir pasiekė beveik 90–100 procentų sėkmę stabdant piktybinį procesą.²²

Monokloniniai antikūnai

Augimo faktorių receptorių taikymas yra tik vienas iš daugelio monokloninių antikūnų panaudojimų. Kai vėžinės ląstelės turi baltymų, skiriančių jas nuo normalių ląstelių, galima sukonstruoti monokloninius antikūnus, nukreiptus prieš tuos baltymus, taip selektyviai naikinant vėžines ląsteles radiacija arba toksinu. Tačiau šis metodas dažnai duoda nuviliančius rezultatus. Pirma, reikia, kad baltymai, į kuriuos nukreipti monokloniniai antikūnai, būtų labai specifiški vėžinei ląstelei. Priešingu atveju bus pažeistos ir normalios ląstelės. Antra, norint sunaikinti naviką, monokloniniai antikūnai turi turėti kontaktą su visomis vėžinėmis ląstelėmis. Ar tai įvyks, priklauso nuo naviko vietos ir naviko kraujotakos.

Ankstesniame skyriuje aprašiau savo susidomėjimą monokloniniais antikūnais kaip gydymo priemone mano smegenų navikui. Sukurtas Italijoje,²³ šis gydymas buvo tiriamas dr. Henry Friedman Duke universitete. Dr. Friedman naudojo monokloninius antikūnus, nukreiptus prieš tarpląstelinį baltymą, žinomą kaip tenascinas. Tenascino funkcija didžia dalimi nežinoma, nors jis randamas ant kai kurių normalių suaugusiųjų ląstelių ir aptinkamas embrioninio bei vaisiaus vystymosi metu. Didelis tenascino kiekis randamas daugelio vėžio tipų ląstelėse; didesnis kiekis, atrodo, rodo blogesnę prognozę. Pavyzdžiui, tarp smegenų navikų glioblastomos turi daug daugiau tenascino nei žemesnio laipsnio gliomos. Panaši koreliacija buvo nustatyta skirtingiems gimdos kaklelio vėžio laipsniams. Norint būti svarstomam dr. Friedman gydymui, turėjau išsiųsti savo naviko histologinius blokus, kad jis galėtų įvertinti mano tenascino lygius. Mano navikas šį testą praėjo su kaupu, patvirtindamas mano blogą prognozę.

Galiausiai atsisakiau dalyvauti Duke klinikiniame tyrime, nes įsitikinau, kad mano naviko konfigūracija daro mane netinkamu kandidatu šiam gydymui. Mano navikas buvo labai didelis ir pasklidęs per dvi atskiras sritis. Atrodė mažai tikėtina, kad antikūnai turės kontaktą su visomis naviko ląstelėmis. Be to, gliomos ląstelės išplinta už stebimų naviko lovio ribų. Nors radiacija galėtų sunaikinti ląsteles, esančias šalia tų, su kuriomis kontaktavo monokloniniai antikūnai, ląstelės, esančios vos nedideliu atstumu, liktų nepaveiktos. Kaip ir visi lokalizuoti smegenų navikų gydymo metodai, ši procedūra galėjo sulėtinti mano naviko augimą, tačiau maniau, kad ilgalaikė nauda mažai tikėtina.

Kiek kitoks monokloninių antikūnų panaudojimas – nukreipti juos prieš mirusį audinį, kuris paprastai susidaro glioblastomos centre. Spartus naviko augimas į išorę atima energiją iš centre esančių ląstelių, todėl šios ląstelės miršta. Monokloniniai antikūnai, pakrauti radioaktyviu jodu, gali būti nukreipti prieš šį mirusį audinį, taip apšvitindami aplink jį esančias gyvos vėžinės ląsteles. Ši procedūra turėtų būti veiksmingesnė kuo dažniau ji taikoma, nes kiekvienas gydymas sunaikina gyvąsias ląsteles šalia mirusiojo audinio, sukurdamas dar didesnį taikinį kitam gydymo etapui.²⁴

Bendras smegenų navikų nepasiekiamumas kelia problemą monokloninių antikūnų gydymui. Kiti vėžio tipai gali būti gydomi sėkmingiau; tačiau tyrėjai turi įveikti vieną labai svarbią problemą: naviko ląstelės skirtingų individų turi savo specifinius antigenus, todėl sunku sukonstruoti monokloninį antikūną, tinkamą visiems. Viena taktika – kurti monokloninius antikūnus kiekvienam pacientui individualiai, tačiau tai brangu ir atima daug laiko. Be to, tai negarantuoja sėkmės, nes individai gali turėti skirtingus antigenų modelius ant skirtingų savo naviko komponentų. Kita taktika – konstruoti monokloninius antikūnus, nukreiptus prieš vidutinį antigenų modelį diagnostinėje kategorijoje. Tai reiškia, kad gydymas bus veiksmingesnis vieniems žmonėms nei kitiems. Šiuo metu yra daugiau nei šimtas bendrųjų monokloninių antikūnų, atitinkančių skirtingus antigenų rinkinius. Du iš jų – vienas B ląstelių limfomai ir vienas krūties vėžiui – gavo FDA patvirtinimą vėžio gydymui. Šeši kiti buvo patvirtinti ne vėžio gydymui.

Herceptin, patvirtintas krūties vėžiui, iliustruoja tiek monokloninių antikūnų gydymo pažadą, tiek jo ribotumą. Tarp krūties vėžiu sergančių pacienčių 25–30 procentų turi HER2 onkogeno receptorių perteklių. HER2 onkogenas yra tirozino kinazė, susijusi su epiderminiu augimo faktoriumi, aptartu čia ir čia. Kai Herceptin jungiasi su HER2 onkogeno receptoriais, jis slopina vėžinių ląstelių augimą mažindamas ląstelių dalijimosi signalus. Jis taip pat didina jautrumą chemoterapijai, slopindamas ląstelių atstatymo mechanizmus.

Pacientai, kuriems Herceptin gali padėti, nustatomi imunotyrimu. Gydymo pritaikymas pagal individualias savybes bus svarbus įrankis ateityje, tačiau šiuo atveju rezultatai nebuvo labai dramatiški. Viename II fazės tyrime Herceptin buvo skiriamas pacientėms su metastaziniu krūties vėžiu, kurioms nepadėjo standartinis gydymas; 10–15 procentų pacienčių patyrė naviko regresiją, o 30 procentų – stabilizaciją.²⁵ Kitas tyrimas, derinęs Herceptin su chemoterapija, padidino pacienčių su naviko regresija procentą ir maždaug padvigubino stabilizacijos laikotarpį, tačiau daugelis pacienčių vis tiek negavo naudos iš gydymo.²⁶ Nevienodi rezultatai tikriausiai atspindėjo baltymų antigenų kintamumą tarp pacienčių.

Panašūs rezultatai buvo gauti su monokloniniais antikūnais, nukreiptais prieš B ląstelių limfomą. Maždaug 50 procentų pacientų patyrė naviko regresiją su pailgėjusiu išgyvenamumu.²⁷ Kaip ir Herceptin, šis gydymas yra reikšminga pažanga, tačiau akivaizdžiai tai nėra stebuklinis vaistas.

Genų terapija

Vėžys yra genų liga, atsirandanti dėl DNR kodo anomalijų. Normalūs genai skatina ląsteles augti, kol jos diferencijuojasi į specializuotas funkcijas, o vėžinių ląstelių onkogenai sukelia spartų ląstelių dalijimąsi, ir ląstelės lieka gana primityvios, nediferencijuotos būsenos, panašios į vaisiaus ląsteles.

Iš principo vėžį būtų galima veiksmingai gydyti nustatant genetinio defekto pobūdį, po to įterpiant normalius genus, pakeičiančius defektinius. Šis metodas buvo tiriamas daugiau nei dešimtmetį, tačiau rezultatai buvo nuvyliantys. Tokiam gydymui reikia milžiniško kiekio informacijos apie pagrindines genetines anomalijas, būdo gaminti genus, tiksliai imituojančius natūraliai pasitaikančius genus (priešingu atveju vėžinės ląstelės gali tiesiog jų nepaisyti), ir technologijos pakaitinius genus įterpti į visas naviko ląsteles. Tačiau pažanga daromas, ir daug daugiau tikimasi dabar, kai Žmogaus genomo projektas pateikė visą mūsų chromosomų genetinę seką. Per artimiausius penkerius–dešimt metų turėsime detalų supratimą apie daugelio vėžio tipų genetinį pagrindą. Deja, FDA patvirtinimo procesas atitolins prieigą prie genų terapijos gydymo, ir daugelis žmonių, šiandien sergančių vėžiu, nesulauks, kol šios naujovės bus įgyvendintos.

Smegenų vėžio tyrimuose tyrėjai įterpė genus su žinomomis savybėmis į vėžines ląsteles, suteikdami vėžinėms ląstelėms specifinių bruožų, padarančių jas taikiniais terapiniams agentams. Pavyzdžiui, vienuose tyrimuose buvo naudojamas modifikuotas herpeso virusas, sukonstruotas infekuoti aktyviai besidalijančias ląsteles. Kadangi normalios ląstelės reguliariai nesidalija, tik vėžinės ląstelės buvo infekuotos virusu. Infekuotos ląstelės tada buvo naikinamos antivirusiniais vaistais.

Šis gydymas turėjo du apribojimus. Pirma, herpeso virusas buvo sukonstruotas taip, kad negalėtų pats replikuotis (encefalito prevencijai). Tai reiškė, kad turimo viruso kiekis buvo apribotas tik tuo, kas buvo tiesiogiai suleista. Antra, kadangi virusas infekavo tik dalijimosi procese esančias ląsteles, nesidaijančios vėžinės ląstelės nebuvo infekuotos. Nepaisant šių apribojimų, keli laboratoriniai eksperimentai sukėlė didelę, kartais visišką naviko regresiją po šio gydymo taikymo graužikams. Kai ląstelės buvo sunaikintos genų terapija, jos darė „pašaliečio efektą", naikindamos didelę dalį aplinkinių ląstelių, neinfekuotų virusu. Taip pat daugelis neinfekuotų ląstelių žuvo, net kai jos nebuvo greta infekuotų ląstelių. Tai rodo, kad imuninė sistema sukūrė antikūnus prieš infekuotų vėžinių ląstelių antigenus, ir šie antikūnai buvo taikomi neinfekuotoms ląstelėms dėl jų genetinio panašumo.

Kai pradėjau gydymo paieškas, genų terapijos I fazės tyrimai ką tik buvo prasidėję. Paskambinau dviem universitetams, vykdantiems šiuos tyrimus, pasiteirauti apie pastebėtas problemas ir naudą. Man buvo pasakyta, kad keli pacientai turėjo reikšmingą naviko regresiją, trukusią kelis mėnesius; tačiau nedaugelis, jei apskritai kuris nors, buvo išgydyti, ir dauguma pacientų gavo minimalią naudą.

Klinikinio tyrimo rezultatai buvo paskelbti 1998 m., trejus metus po mano pirminės užklausos, ir jie patvirtino man pateiktą informaciją.²⁸ Iš dvylikos pacientų su pasikartojančia glioblastoma medianinis išgyvenamumas buvo 206 dienos, o 25 procentai pacientų išgyveno ilgiau nei dvylika mėnesių. Praėjus keturiems mėnesiams po gydymo, keturi pacientai neturėjo atkryčio. Jų medianinis išgyvenamumas buvo 528 dienos, palyginti su 194 dienomis pacientų, kuriems buvo atkrytis. Iš pirmosios grupės vienas pacientas vis dar neturėjo atkryčio beveik trejus metus po gydymo. Akivaizdu, kad genų terapija nėra panacėja, tačiau prisiminkite, kad medianinis išgyvenamumas glioblastomos pacientams, gydomiems po atkryčio, yra nuo trijų iki penkių mėnesių; iš jų labai nedaugelis ilgai išgyvena. Taigi genų terapija rodo pažadą, o procedūros patobulinimai galėtų duoti dar pozityvesnių rezultatų. Deja, klinikinio tyrimo rėmėjas, Novartis Pharmaceuticals, atsisakė projekto, nes manė, kad rezultatai nėra pakankamai perspektyvūs, kad būtų pelningi.

Naujas požiūris į vėžio gydymą, pagrįstas rekombinantinės DNR technologija, vadinamas antisensine genų terapija. Šiame gydyme dirbtinai sukonstruotas genas, turintis antisensinę DNR (neutralizuojančią bet kurį tikslinį DNR segmentą), yra įterpiamas į vėžines ląsteles. Nors gydymo detalės viršija šios knygos apimtį, neabejotina, kad antisensinė technologija gali neleisti anomaliems vėžinių ląstelių genams sukelti piktybinio augimo. Pavyzdžiui, M.D. Anderson vėžio centro tyrėjai naudojo antisensinę technologiją, nukreiptą prieš kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF), būtiną angiogenezei (žr. čia). Jie naudojo rekombinantinį adenovirusą – tą patį virusą, kuris sukelia paprastą peršalimą – antisensinei DNR pernešti į vėžines ląsteles. Buvo tikimasi, kad DNR pažeis geną, sukeliantį VEGF gamybą. Kai buvo išbandyta pelėms su aktyviai augančiomis glioblastomomis, šis genų įterpimo metodas reikšmingai slopino naviko augimą.²⁹

Imunologiniai gydymo metodai

Kadangi vėžinės ląstelės turi kitokią genetinę struktūrą nei normalios ląstelės, jos generuoja svetimus baltymus. Šiuos baltymus turėtų aptikti imuninė sistema, sukeliant tokią pačią reakciją kaip bet kuris svetimas virusas ar bakterija. Tačiau imuninė sistema neatlieka savo darbo. Tam yra dvi žinomos priežastys.

Pirma, vėžinės ląstelės išskiria fermentus ir baltymus, slopinančius imunologinio aptikimo sistemą. Tai ypač būdinga glioblastomoms, kurios naudoja mažiausiai tris skirtingus maskavimo mechanizmus. Kad imunologinis vėžio gydymas būtų veiksmingas, jis turi įveikti šiuos naviko gynybos mechanizmus. Iki šiol tačiau pasiekta santykinai nedidelė pažanga, nors tiriami įvairūs nauji požiūriai.

Antra, susilpnėjusi imuninė sistema gali būti neveiksmingi kovodama su vėžinėmis ląstelėmis. Pavyzdžiui, AIDS pacientai suserga daugeliu skirtingų ligų, įskaitant vėžį, nes jų imuninė sistema buvo stipriai susilpninta ŽIV viruso. Panašiai vyresni vėžiu sergantys pacientai dažnai turi blogesnę prognozę nei jaunesni pacientai, kurie paprastai turi stipresnę imuninę sistemą. Visa tai rodo, kad vėžį galbūt būtų galima sėkmingai gydyti tiesiog stiprinant paciento imuninę sistemą. Tai yra plataus spektro stipriklių, tokių kaip interferonai, pagrindas. (Interferonų gydymas iš tikrųjų buvo šiek tiek veiksmingas, ypač melanomos atveju. Jis taip pat turėjo poveikį smegenų navikams, nors nauda paprastai būna trumpalaikė.) Melatoninas, įvairūs grybų ekstraktai ir Poly-ICLC taip pat, atrodo, stiprina imuninę sistemą. Tokie agentai gali būti naudingi bet kurio vėžio gydymo papildai, ypač jei jie netoksiški.

Imunologiniai gydymo metodai turi tiesioginį patrauklumą, nes daugelis vėžiu sergančių pacientų mano, kad jie bus lengviau toleruojami nei chemoterapija. Užuot nuodijus organizmą, argi nebūtų geriau stiprinti jo gynybą nuo ligos? Tai vienas pagrindinių alternatyviosios medicinos principų, kuris smerkia debilituojantį standartinių vėžio gydymo metodų poveikį.

Deja, imunologiniai gydymo metodai nebūtinai yra nekenksmingi. Pavyzdžiui, interferonų gydymas sukelia uždegiminį efektą, panašų į stiprią alerginę reakciją. Kai uždegimas yra per stiprus, jis gali būti mirtinas. Ta pati problema kyla ir su kitais agentais, didinančiais imunoreaktyvumą, ypač uždegiminiais citokinais. Tai apima naviko nekrozės faktorių ir įvairius interleukinus. Interleukinas-2 yra bene dažniausias – ir vienas iš galingiausių.

1995 m. Cancer žurnale buvo paskelbtas imunologinio pasikartojančių smegenų navikų, daugiausia glioblastomų, gydymo tyrimas.³⁰ Smegenų naviku sergančio paciento baltieji kraujo kūneliai buvo sumaišyti su nesusijusio donoro baltaisiais kraujo kūneliais, tada inkubuoti kelias dienas. Tai sukūrė „piktuosius baltuosius kraujo kūnelius" – limfocitų žudikautes ląsteles, generuojančias daugybę uždegiminių citokinų. Šios ląstelės buvo sujungtos su interleukinu-2, tada infuzuotos į paciento naviko lovį per intrakranijinį kateterį. Pacientai reguliariai gaudavo šį gydymą, kol tapo akivaizdus ligos progresavimas. Gydymas davė medianinį išgyvenamumą penkiasdešimt tris savaites. (Kai pasikartojantys navikai gydomi chemoterapija, tikėtinas išgyvenamumas yra nuo trijų iki keturių mėnesių.) Autoriai pažymėjo, kad rezultatai galėjo būti geresni, jei pacientai būtų gavę gydymą iš karto po diagnozės. Atkryčio metu dauguma pacientų jau buvo gavę chemoterapiją, kuri, tikėtina, susilpnino jų imuninę sistemą. Autoriai teigė, kad imunoterapija turėtų būti pirmasis gydymo pasirinkimas, o chemoterapija turėtų būti palikta tam atvejui, kai imunoterapija nebeveikia.

Kiek kitokis imunologinis metodas naudoja techniką, kuri padidina T ląstelių kiekį vėžiu sergantiems pacientams. Viename tyrime glioblastomos ląstelės, surinktos operacijos metu, buvo auginamos augimo faktorių buvime, tada poodiniu būdu suleistos atgal pacientui. Po to, kai susiformavo imunologinė reakcija, limfocitai, puolantys naviko ląsteles, buvo pašalinti iš paciento limfmazgių. Tada jie buvo auginami su stafilokoko toksinu ir maža interleukino-2 doze. Tai sukūrė didelį kiekį aktyvuotų T ląstelių, kurios tada buvo pateiktos pacientui intraveninės infuzijos būdu. Iš dešimties tyrime dalyvavusių pacientų du patyrė naviko regresiją, kurios viena vis dar tęsėsi tyrimo paskelbimo metu (daugiau nei septyniolika mėnesių po gydymo). Iš aštuonių pacientų su progresuojančia liga keturi buvo gyvi po vienų metų, o tai rodo, kad gydymas turėjo tam tikros naudos, nesusijusios su naviko regresija.³¹

Šventasis gralis imunoterapijoje yra veiksmingų vėžio vakcinų sukūrimas. Tai turėtų būti įmanoma dėl skirtumų tarp vėžinių ir normalių ląstelių baltyminių struktūrų. Nors pasiekta tam tikra pažanga, ypač melanomos atveju, vėžio vakcinos apskritai buvo nuviliančios. Kaip ir su monokloniniais antikūnais, pagrindinė problema yra ta, kad skirtingi žmonės turi skirtingus antigenus, todėl bendrinės vakcinos neveiks visiems. Dėl šios priežasties pacientui specifinių vakcinų kūrimas dabar yra pagrindinis imunoterapijos tyrimų dėmesys.

Kita aktyviai tiriama sritis – pastangos padidinti naviko antigenų aptinkamumą. Kaip minėta anksčiau, navikai išskiria fermentus, kurie iš esmės suteikia apsauginį apvalkalą šiems antigenams. Kuo didesnis navikas, tuo stipresnė jo gynyba nuo imuninės sistemos aptikimo. (Dėl šios priežasties vėžio vakcinos, atrodo, geriausiai veikia, kai navikai yra maži.) Perspektyviausias šio gynybos mechanizmo įveikimo metodas yra dendritinių ląstelių naudojimas. Kilusios iš kaulų čiulpų, dendritinės ląstelės buvo apibūdintos kaip „profesionalios antigenus pateikiančios ląstelės". Jos auginamos kartu su ląstelėmis, paimtomis iš paciento naviko, ir ši kultūra stimuliuojama granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi (GM-CSF) ir interleukinu-4. (GM-CSF yra augimo faktorius, naudojamas kovoti su baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimu, kurį sukelia chemoterapija.) Kai mišinys suleidžiamas pacientui, jis sukelia sustiprėjusią imuninės sistemos reakciją. Ši procedūra reikšmingai pailgino išgyvenamumą žiurkėms su gliomomis.³² Šiuo metu ji tiriama žmonių klinikiniuose tyrimuose.

Kai kurios iš šių naujų gydymo priemonių, tokios kaip monokloniniai antikūnai ir vėžio vakcinos, rodo laipsnišką pažangą, o kitos, tokios kaip antiangiogeniniai vaistai, pasiekė dramatišką sėkmę laboratoriniuose eksperimentuose, nors ši sėkmė dar nebuvo pakartota klinikiniuose tyrimuose. Tai, kad šie gydymo būdai yra toli pažengę klinikinių tyrimų procese, yra pagrindas optimizmui. Jei pasiseks, kai kurie iš jų artimiausiu metu atneš didelių pagerėjimų vėžio gydyme.