8. Imunologiniai metodai

10 iš 19 · ~20 min. skaitymo

Kadangi vėžinės ląstelės turi genetinę struktūrą, besiskiriančią nuo normalių ląstelių, jos gamina svetimus baltymus, kuriuos iš principo turėtų aptikti imuninė sistema ir sukelti tokią pačią imuninę reakciją kaip bet koks svetimas virusas ar bakterija. Šis pagrindinis faktas rodo, kad imuninės sistemos stiprinimas galėtų būti veiksmingas vėžio gydymo metodas. Toks metodas iš karto patraukia, nes tikrai geriau stiprinti imuninę sistemą, nei nuodyti visą organizmą tikintis, kad vėžinės ląstelės bus sunaikintos anksčiau, nei organizmas neteks gyvybiškai svarbių išteklių. Kad ir kokia patraukli būtų ši filosofija, paversti ją veiksmingu vėžio gydymu pasirodė nepaprastai sunku. Priešingai nei manoma, imunologinis gydymas nėra nekenksmingas. Interferono gydymas turi labai aiškų sekinantį poveikį, kaip ir citokinai, tokie kaip interleukinas 2 ir naviko nekrozės faktorius, nes jų veikimo būdas iš esmės yra sukelti uždegiminę imuninę reakciją, panašią į sunkią alerginę reakciją. Kai šis uždegiminis procesas yra pernelyg stiprus, jis iš tikrųjų gali būti mirtinas.

Citokinai

Vienas iš ankstyvųjų citokinais pagrįsto imunologinio gydymo pavyzdžių buvo aprašytas žurnale Cancer 1995 m. (143). Sumaišius atskirų pacientų baltuosius kraujo kūnelius su nesusijusių donorų kraujo kūneliais ir inkubavus kelias dienas, buvo sukurtos limfocitų žudikės ląstelės. Nesusijusių kraujo ląstelių mišinys sukuria „piktas baltąsias ląsteles", kurios generuoja platų įvairių uždegiminių citokinų spektrą. Šios ląstelės buvo infuzuojamos per intrakranijinį kateterį į naviko ložę kartu su papildomomis IL 2 dozėmis. Pacientai gavo šį režimą daugybę ciklų iki ligos progresavimo. Rezultatai – medianinis išgyvenamumas 53 savaitės pacientams su recidyvine glioblastoma, o tai palankiai lyginasi su 4–7 mėnesių išgyvenamumu, kai recidyviniai navikai gydomi papildoma chemoterapija. Be to, 6 iš 28 pacientų išgyveno ilgiau nei dvejus metus.

Klinikinis tyrimas, naudojant panašų protokolą su pacientais, kurių liga neprogresavo po pradinės spindulinės terapijos (o kai kuriems – ir chemoterapijos), buvo atliktas Hoag vėžio centre Newport Beach mieste, Kalifornijoje (144). Iš 33 GBM pacientų medianinis išgyvenamumas nuo imunologinio gydymo pradžios buvo 14,5 mėnesio, o nuo pradinės diagnozės – 20,5 mėnesio. Dvejų metų išgyvenamumo rodiklis buvo 35 %.

Poly-ICLC

Bendrasis imunostimuliantas su minimaliu toksiškumu yra Poly-ICLC – dvigrandė RNR, kuri iš pradžių buvo sukurta siekiant paskatinti organizmą gaminti savo interferoną, tačiau dabar manoma, kad ji turi įvairų imuninės sistemos stiprinimo poveikį, įskaitant kol kas nežinomo naviko slopinimo mechanizmo imuninėje sistemoje deaktyvavimą. Šie pastarieji poveikiai, matyt, pasireiškia tik esant mažoms dozėms ir yra slopinami didelių Poly-ICLC dozių. Pradiniai jos rezultatai AAIII navikams buvo išskirtiniai: pradiniame klinikiniame tyrime su Poly-ICLC (derinant su CCNU maždaug pusei pacientų) buvo pranešta, kad visi, išskyrus vieną pacientą su AAIII navikais, buvo gyvi, kai medianinis stebėjimo laikas buvo 54 mėnesiai (145). Ji buvo mažiau veiksminga glioblastomų atveju, kai medianinis išgyvenamumas buvo 19 mėnesių (tačiau atkreipkite dėmesį, kad tai taip pat viršija standartinį gydymą). Šalutinis poveikis buvo minimalus, išskyrus nedidelę karščiavimą gydymo pradžioje (145). Tačiau naujesnis daugiacentris klinikinis tyrimas su recidyviniais AAIII navikais davė mažiau įspūdingus rezultatus (146), nes pradinės pacientų kohortos PFS6 vertė buvo tik 23 %. Tačiau atkreipkite dėmesį, kad pastarasis tyrimas apėmė pacientus su recidyviniais navikais, o ankstesnis tyrimas – pacientus po pradinės diagnozės.

Neseniai buvo paskelbti du tyrimai, naudojantys Poly-ICLC su naujai diagnozuotais glioblastomos pacientais. Pirmajame Poly-ICLC buvo skiriamas kartu su standartine spinduline terapija, o vėliau naudojamas kaip atskiras veiksnys (147). Chemoterapija nebuvo taikoma. Vienerių metų išgyvenamumas buvo 69 %, o medianinis išgyvenamumas – 65 savaitės (apie 15 mėnesių). Abi vertės viršija istorinius tyrimus, kuriuose naudota tik spindulinė terapija be chemoterapijos. Antrajame tyrime su 83 naujai diagnozuotais glioblastomos pacientais (148) Poly-ICLC buvo derinamas su standartiniu temozolomido ir spindulinės terapijos protokolu. 97 pacientų medianinis išgyvenamumas buvo 18,3 mėnesio, o 2 metų išgyvenamumo rodiklis – 32 %. Taigi Poly-ICLC pridėjimas padidina išgyvenamumą keliais mėnesiais, palyginti su standartiniu protokolu, ypač su minimaliu papildomu toksiškumu.

Tai, kad imunologinis gydymas davė bent tam tikrą sėkmės laipsnį, yra drąsinantis ir pabrėžia būtinybę kuo labiau stiprinti paciento imuninę funkciją. Melatonino ir grybų ekstraktų, tokių kaip PSK, poveikis, tikėtina, bent iš dalies yra dėl tokio stiprinimo, todėl jie turėtų būti bendrai naudingi.

Vakcinos

Imunologinių vėžio gydymo metodų šventasis gralis yra veiksmingų vakcinų sukūrimas. Iš principo tai turėtų būti įmanoma dėl vėžinių ir normalių ląstelių baltymų struktūros skirtumų. Tačiau reikia įveikti dvi bendras problemas. Pirmoji – skirtingi asmenys turi navikus su skirtingomis antigenų (baltymų) kolekcijomis, todėl bendros vakcinos greičiausiai nebus veiksmingos; taigi reikalingos konkrečiam pacientui skirtos vakcinos. Antroji problema – imuninė sistema nėra veiksmingas naviko svetimų antigenų detektorius. Iš dalies tai lemia naviko sekretuojami fermentai, kurie iš esmės sukuria apsauginę dangą, trukdančią tokiam aptikimui. Kuo didesnis navikas, tuo stipresni jo gynybos mechanizmai prieš imuninės sistemos aptikimą. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl dauguma vakcinų geriausiai veikia, kai naviko masė yra minimali.

Individualizuotos vakcinos

DCVax ir kitos lizatu pulsuotos dendritinių ląstelių vakcinos

Naviko antigenų aptikimo gerinimo metodai dabar yra intensyvių tyrimų objektas įvairių vėžio tipų atveju. Iki šiol sėkmingiausias metodas apima dendritinių ląstelių naudojimą, kurios buvo apibūdintos kaip „profesionalios antigeną pristatančios ląstelės". Dendritinės ląstelės išskiriamos iš kraujo, po to kultivuojamos kartu su lizatu, paruoštu iš paciento naviko ląstelių, ir stimuliuojamos granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi (GM-CSF) ir interleukinu 4 (GM-CSF yra augimo faktorius, naudojamas kompensuoti baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimą dėl chemoterapijos). Šis augimo faktorius taip pat leidžia padidinti naviko ir dendritinių ląstelių mišinį. Tada šis mišinys suleidžiamas pacientui, sukeldamas sustiprintą imuninės sistemos reakciją.

Šis dendritinių ląstelių panaudojimas buvo taikomas keliems skirtingiems vėžio tipams. Jo taikymą smegenų vėžiui pradėjo dr. Keith Black ir jo komanda UCLA, o vėliau tęsė Cedars Sinai, kai dr. Black komanda persikėlė į šią instituciją. Atskirą programą UCLA tęsė dr. Linda Liau. Kiti centrai, taikantys šį metodą, yra Belgijoje, Kinijoje ir Japonijoje. Viename iš pirmųjų nedidelių klinikinių tyrimų (149) devyni naujai diagnozuoti aukšto laipsnio gliomos pacientai gavo tris atskiras vakcinacijas kas dvi savaites. Naviko mėginiuose buvo aptikta intensyvi T ląstelių infiltracija, o medianinis išgyvenamumas buvo 455 dienos (palyginti su 257 dienomis kontrolinei populiacijai). Vėlesniame pranešime (150), apimančiame 8 GBM pacientus, medianinis išgyvenamumas buvo 133 savaitės, palyginti su 30 savaičių medianiniam išgyvenamumui panašios pacientų grupės, gaunančios kitus gydymo protokolus. Po dvejų metų 44 % pacientų neturėjo progresavimo, palyginti su tik 11 % pacientų, gydytų standartiniu Temodar gydymu spindulinės terapijos metu ir po jos. Puikią klinikinių rezultatų ir techninių klausimų, susijusių su vakcinų tyrimais, apžvalgą pateikė Wheeler ir Black (151). Didžiausiame iš pradinių klinikinių tyrimų (152) 34 GBM pacientai (23 su recidyviniais navikais, 11 naujai diagnozuotų) buvo vertinami pagal jų imunologinę reakciją į vakciną, naudojant interferono produkciją kaip matą, ir rezultatas buvo toks, kad tik 50 % pacientų parodė reakciją. Reakcijos laipsnis buvo vidutiniškai koreliuotas su išgyvenamumu: 642 dienos reagavusiems, 430 dienų nereagavusiems. Penki iš 34 pacientų buvo gyvi pranešimo metu, jų išgyvenamumas svyravo nuo 910 iki 1216 dienų, visi jie buvo klasifikuoti kaip imunologiškai reagavę. Reikėtų pažymėti, kad vidutinis pacientų amžius šiame tyrime buvo 52 metai, tik šiek tiek mažesnis nei tipiškos GBM populiacijos, o daugelyje kitų vakcinų tyrimų dalyvavo daugiausia jaunesni pacientai.

Tarp perspektyviausių rezultatų, naudojant lizatu pulsuotas dendritinių ląstelių vakcinas, yra UCLA tyrimo programos, vadovaujamos dr. Liau, rezultatai. Išsamiausiame rezultatų pranešime (153) 15 naujai diagnozuotų GBM pacientų ir 8 pacientai su recidyviniais navikais (vidutinis amžius = 51) gavo pradinę dendritinę vakciną (po kurios sekė trys sustiprinančios vakcinos derinant su POLY ICLC arba imikimodu (taikomu vietiškai injekcijos vietoje)). Visiems pacientams medianinis laikas iki progresavimo buvo 15,9 mėnesio. Naujai diagnozuotų pacientų medianinis išgyvenamumas buvo 35,9 mėnesio, o 2 ir 3 metų išgyvenamumo rodikliai buvo 77 % ir 58 %. Pacientų su recidyviniais navikais vidutinis išgyvenamumas nuo pradinio įtraukimo į tyrimą buvo 17,9 mėnesio. Vėlesni pranešimai pateikti Northwest Biotherapeutics, biotechnologijų bendrovės, remiančios DCVax tyrimus, spaudos pranešimuose. Išgyvenamumas per ketverius metus buvo 33 %, o 27 % viršijo šešerius metus (154). Šiuo metu vyksta didelis daugiacentris III fazės tyrimas.

2015 m. liepos mėn. III fazės DCVax-L tyrimo rezultatai dar nebuvo paskelbti viešai, nors Northwest Biotherapeutics kovo mėn. paskelbė pacientų rezultatus iš „informacinio

srauto", gaunančio DCVax-L (žr. spaudos pranešimą čia (atsidaro naujame lange)). Šį informacinį srautą sudarė 51 pacientas, kuris buvo įtrauktas į III fazės tyrimą, bet pašalintas iš tyrimo dėl ankstyvos ligos progresavimo prieš pirmąją vakcinaciją. Pacientai gavo DCVax injekcijas ir buvo stebimi „Compassionate Use" pagrindu.

Šios grupės išgyvenamumo rezultatai apibendrinti youtube vaizdo įraše, (atsidaro naujame lange)kuriame pristato Marnix Bosch, bendrovės vyriausiasis technologijų vadovas. Šioje 51 paciento grupėje buvo 25 pacientų pogrupis, laikytas „neapibrėžtu", reiškiančiu, kad jie turėjo ligos progresavimo požymių pradiniame vizite (dėl ko tapo netinkami tyrimui), bet vėliau turėjo arba stabilią ligą, nedidelį progresavimą arba nedidelę regresiją. Pranešama, kad šios pacientų grupės medianinis išgyvenamumas yra 21,5 mėnesio (pranešime neaišku, ar tai skaičiuojama nuo operacijos, ar nuo randomizacijos po spindulinės terapijos). 2015 m. kovo mėn. devyni iš šių pacientų vis dar buvo gyvi po 24 mėnesių stebėjimo, šeši iš šių devynių buvo gyvi po 30 mėnesių stebėjimo, o keturi iš šių devynių buvo gyvi nuo 35 iki daugiau nei 40 mėnesių. Todėl galime tikėtis, kad III fazės tyrimo medianinis išgyvenamumas (pacientai be ligos progresavimo pradiniame vizite) bus bent didesnis nei 21,5 mėnesio. Numatoma III fazės tyrimo pirminė užbaigimo data yra 2015 m. rugsėjis.

Mažiau įspūdingi rezultatai gauti DCVax tyrime, kuriame operacijos metu buvo implantuoti Gliadel plokštelės, po kurių sekė vakcinos protokolas (155). Aštuoniems naujai diagnozuotiems GBM pacientams medianinis išgyvenamumas buvo 25,5 mėnesio, o 15 pacientų su recidyviniais navikais medianinis išgyvenamumas buvo 16 mėnesių. Tyrimai su mažu pacientų skaičiumi, žinoma, yra mažiau patikimi nei didesni tyrimai, tačiau šis tyrimas rodo, kad vakcina tikrai nėra ilgalaikio išgyvenamumo garantija.

Pacientų atrankos svarbą imunologinių tyrimų rezultatams pabrėžia gana didelio klinikinio tyrimo, atlikto Belgijoje, rezultatai (156). Septyniasdešimt septyni naujai diagnozuoti GBM pacientai gavo standartinį Stupp protokolą. Pasibaigus spindulinės terapijos fazei, buvo suleistos keturios indukcinės DC vakcinacijos, po kurių sekė keturios papildomos vakcinacijos palaikomosios chemoterapijos metu. Visų pacientų medianinis išgyvenamumas buvo 18,3 mėnesio. Kai pacientai buvo suskirstyti pagal RPA klasifikaciją, išgyvenamumo laikas labai skyrėsi – 39,7, 18,3 ir 10,7 mėnesio III, IV ir V klasėms atitinkamai. RPA klasifikacijos sistema vertina pacientus pagal prognozę, remiantis Karnofsky balu ir amžiumi, be kitų kintamųjų. Šio tyrimo pacientų vidutinis amžius buvo 40, 58 ir 62 metai III, IV ir V klasėms atitinkamai.

Tačiau vien pacientų atranka negali paaiškinti visų akivaizdžių vakcinacijos gydymo privalumų. Randomizuotame klinikiniame tyrime, atliktame Kinijoje (157), 18 naujai diagnozuotų pacientų gavo įprastą Stupp protokolą su papildomu vakcinos gydymu, o 16 kontrolinių pacientų gavo tik Stupp protokolą. Vakcinos grupės 2 ir 3 metų išgyvenamumo rodikliai buvo 44 % ir 17 %, o atitinkamos kontrolinių pacientų vertės buvo 19 % ir 0 % – statistiškai reikšmingi skirtumai. Vakcinos grupės medianinis išgyvenamumas buvo 31,9 mėnesio, o kontrolinės grupės – 15 mėnesių. Taip pat devyni vakcinos pacientai vis dar buvo gyvi stebėjimo laikotarpio pabaigoje, iš kurių keturi vis dar neturėjo progresavimo, o tik vienas kontrolinis pacientas buvo gyvas ir nė vienas neturėjo progresavimo.

Agenus Prophage (šiluminio šoko baltymo peptidų komplekso-96) vakcina

Dendritinių ląstelių naudojimo variacija: naviko audinys pirmiausia buvo apdorojamas šiluminiu šoku, siekiant padidinti šiluminio šoko baltymų raišką, kurie buvo išskirti iš kraujo ir inkubuoti su atskirų pacientų dendritinėmis ląstelėmis. Klinikiniame tyrime (163), atliktame UCSF ir Kolumbijos universitete pacientams su recidyviniais, intensyviai ankščiau gydytais navikais, vakcina davė medianinį išgyvenamumą 42,6 savaitės (apie 9,8 mėnesio), o tai palankiai lyginasi su 6 mėnesių išgyvenamumu istorinių kontrolių atveju ir yra palyginamas su 9–11 mėnesių, kai Avastin naudojamas pacientams su recidyviniais navikais.

Vėlesniame Agenus, Inc, biotechnologijų bendrovės, remiančios tyrimą, naujienų pranešime buvo paskelbti II fazės klinikinio tyrimo rezultatai, kuriame šiluminio šoko dendritinė vakcina buvo derinta su standartiniu Stupp protokolu (164). Medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 17,8 mėnesio, o medianinis išgyvenamumas – 23,8 mėnesio. Šis 17,8 mėnesio medianinis išgyvenamumas be progresavimo yra turbūt ilgiausias PFS, kada nors stebėtas bet kuriame pakankamai dideliame II fazės tyrime naujai diagnozuotos glioblastomos atveju.

Stebėjimo duomenys (nuoroda 339, santrauka 2011), pr (atsidaro naujame lange)istatyti ASCO 2015 konferencijoje, atskleidė, kad pacientai su aukšta PD-L1 raiška (ligandas PD-1 imuninio kontrolės taško imuninių ląstelių paviršiuje, kuris yra taikinys terapiniams antikūnams nivolumabui ir pembrolizumabui) turėjo medianinį išgyvenamumą 18 mėnesių, o tie, kurių PD-L1 raiška buvo žema, turėjo medianinį išgyvenamumą 44,7 mėnesio. Šis radinys rodo, kad šiluminio šoko baltymo peptidų vakcinos veiksmingumas galėtų būti žymiai pagerintas kartu skiriant PD-1 antikūnus, tokius kaip nivolumabas ar pembrolizumabas.

Panašus protokolas buvo naudotas nedideliame klinikiniame tyrime, atliktame Kinijoje, naudojant šiluminio šoko vakciną su naujai diagnozuotais GBM pacientais. Pacientai buvo atsitiktinai priskirti standartiniam Stupp protokolui arba standartiniam protokolui derinant su vakcina (165). Iš 13 pacientų, gavusių vakciną, 9 turėjo visišką atsaką arba dalinį atsaką, kai buvo vertinti po 9 mėnesių, o iš pacientų, gavusių tik standartinį gydymą, 3 iš 12 turėjo visišką atsaką arba dalinį atsaką. Medianinis išgyvenamumas buvo 17 mėnesių ir 11 mėnesių vakcinos ir kontroliniams pacientams atitinkamai. Atitinkamas 2 metų išgyvenamumas buvo 40 % ir 0 %.

Su naviku susijusių antigenų vakcinos

ICT-107

Vienas DCVax metodo trūkumas yra tas, kad reikia išskirti smegenų audinį iš kiekvieno paciento, kad būtų pagaminta vakcina. Alternatyvų metodą naudojo dr. Black komanda Cedars Sinai. Dendritinės ląstelės vis dar imamos iš atskirų pacientų periferinio kraujo, tačiau vietoj naviko audinio lizato, maišomo su tomis ląstelėmis, su dendritinėmis ląstelėmis maišomas šešių GBM būdingų baltymų rinkinys, sukuriant imuninę reakciją prieš tuos antigenus, o mišinys grąžinamas pacientui vakcinacijos būdu. I fazės tyrime (158) 20 GBM pacientų (17 naujai diagnozuotų, 3 su recidyviniais navikais) gavo tris vakcinacijas kas dvi savaites. Medianinis PFS buvo 16,9 mėnesio, o medianinis bendrasis išgyvenamumas – 38 mėnesiai. Klinikinio tyrimo ataskaitos metu šeši pacientai nerodė jokių naviko atkryčio požymių. Vėlesnė apžvalga buvo paskelbta ImmunoCellular Therapeutics (159), biotechnologijų bendrovės, remiančios vakciną (dabar vadinamą ICT-107), spaudos pranešime. Trejų metų išgyvenamumo rodiklis buvo 55 %, o 38 % pacientų neturėjo atkryčio požymių. Naujausia klinikinio tyrimo atnaujinimo informacija (160), pristatyta 2013 m. Pasaulinės neuro-onkologijos federacijos susitikime, pranešė, kad 7 iš pradinių 16 tyrimo pacientų vis dar buvo gyvi, jų išgyvenamumas svyravo nuo 60 iki 83 mėnesių. Vienas papildomas pacientas, kuris po penkerių metų vis dar neturėjo naviko, mirė nuo leukemijos.

Šiuo metu vyksta randomizuotas II fazės tyrimas, kurio tarpinius rezultatus neseniai paskelbė ImmunoCellular Therapeutics (161). Nepaisant aukščiau aprašytų įspūdingų rezultatų, statistiškai reikšmingo skirtumo medianiniame išgyvenamume tarp vakcinos grupės ir placebu gydytųjų nebuvo, nors vakcinos grupė turėjo skaitinį 2–3 mėnesių pranašumą. Tačiau panašus skirtumas buvo išgyvenamume be progresavimo, kuris buvo statistiškai reikšmingas. Bendrovė pabrėžė, kad rezultatai yra preliminarūs ir kad jie tikėjosi, jog skirtumas išgyvenamume be progresavimo ilgainiui atsispindės bendrajame išgyvenamume. Tačiau rezultatai taip pat rodo, kad medianinis išgyvenamumas ir ilgalaikių išgyvenusiųjų procentas gali būti tik silpnai koreliuoti dėl galimybės, kad tik mažuma pacientų gauna naudos iš gydymo, bet tie, kurie gauna, gauna labai didelę naudą.

Atnaujinti II fazės ICT-107 tyrimo duomenys buvo pristatyti 2014 m. birželio 1 d. kasmetiniame ASCO susitikime (309). Svarbi išvada, darytina iš naujų duomenų, yra ta, kad daugiausia pacientai, teigiami HLA-A2 (žmogaus leukocitų antigeno A geno variantas), atrodo, gauna reikšmingą naudą iš vakcinos. HLA yra antigeną pristatantys baltymai, randami ląstelės paviršiuje. HLA-A2 yra dažniausias variantas Šiaurės Amerikoje ir Europoje pagal spaudos pranešimą, ir ši grupė sudarė 62 % randomizuotų pacientų šiame tyrime. Atnaujinti rezultatai pateikiami tik HLA-A2 teigiamiems pacientams, o rezultatai toliau sugrupuoti pagal MGMT metilinimo statusą. Išgyvenamumo rezultatai šiame tyrime matuojami nuo randomizacijos po chemoradiacijos momento, o vidutinis laikas nuo pradinės operacijos iki randomizacijos buvo 83 dienos (2,7 mėnesio).

HLA-A2 teigiamiems pacientams su nemetilintu MGMT, ICT-107 vakcinuota grupė turėjo medianinį 4 mėnesių išgyvenamumo pranašumą, palyginti su placebu vakcinuota grupe. ICT-107 grupė taip pat turėjo medianinį 4,5 mėnesio pranašumą išgyvenamume be progresavimo. Šie vakcina gydytos grupės pranašumai nepasiekė statistinio reikšmingumo, nors tai galbūt dėl mažo pacientų skaičiaus šiuose pogrupiuose. 21 % ICT-107 gydytų pacientų vis dar buvo gyvi analizės metu, palyginti su tik 7 % placebu gydytų pacientų.

Medianinis išgyvenamumas dar nepasiektas HLA-A2 teigiamų, MGMT metilintu pacientų grupėje, nors šiame pogrupyje ICT-107 gydymas lėmė dramatišką ir statistiškai reikšmingą medianinio išgyvenamumo be progresavimo padidėjimą: 24,1 mėnesio prieš 8,5 mėnesio placebu gydytoje grupėje. Tikėtina, kad šis didžiulis medianinio išgyvenamumo be progresavimo pagerėjimas šiame pogrupyje atsispindės reikšmingu medianiniu bendruoju išgyvenamumo pagerėjimu.

SL-701

Panašų metodą naudojo dr. Hideho Okada ir kolegos Pitsburgo universitete. Bandomajame tyrime, taikant šį metodą pacientams su recidyviniais navikais (162), buvo stebėti keli reikšmingi naviko atsakai. 13 GBM pacientų, dalyvavusių tyrime, medianinis išgyvenamumas buvo 12 mėnesių, o keli pacientai ataskaitos metu vis dar neturėjo progresavimo. Vėlesnė šios terapijos versija, vadinama SL-701, susideda iš trijų sutrumpintų peptidų, atitinkančių su glioma susijusius antigenus, ir dabar testuojama I/II fazės tyrime HLA-A2 teigiamiems pacientams su recidyvine glioblastoma.

NCT02078648 (atsidaro naujame lange)

Dendritinių ląstelių vakcina, nukreipta prieš citomegalovirusą (CMV)

Šis metodas remiasi radiniu, kad dauguma GBM navikų yra užsikrėtę citomegalovirusu – paplitusiu herpeso virusu. GBM turi didelį viruso buvimo dažnį (kai kuriais vertinimais daugiau nei 90 %), o normalios smegenų ląstelės – ne. Naujasis gydymo metodas apima specifinio CMV viruso baltyminio komponento nukreipimą, kuris tada sunaikina virusą ir jį turinčią ląstelę. Naujai diagnozuoti GBM pacientai gavo šią vakciną derinant su standartiniu Temodar gydymo protokolu (172). Medianinis išgyvenamumas nebuvo pasiektas iki ataskaitos (konferencijos santraukos) paskelbimo, tačiau buvo didesnis nei 20 mėnesių.

Nedidelio Duke anti-CMV dendritinių ląstelių vakcinos tyrimo rezultatai su arba be išankstinio parengimo stabligės/difterijos toksoido injekcija buvo paskelbti žurnale Nature 2015 m. kovo mėn. (320). Kiekvienoje grupėje buvo po 6 naujai diagnozuotus glioblastomos pacientus. Iš 6 pacientų, gydytų vakcina be stabligės/difterijos išankstinio parengimo, medianinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendrasis išgyvenamumas nuo diagnozės buvo 10,8 ir 18,5 mėnesio – nežymiai geresni nei istorinės kontrolės. Pacientų grupėje, kuriai injekcijos vieta buvo iš anksto parengta stabligės/difterijos preparatu, trys pacientai buvo

gyvi be ligos progresavimo praėjus 44–47 mėnesiams nuo diagnozės. Wall Street Journal (atsidaro naujame lange)

straipsnis, paskelbtas tuo pat (atsidaro naujame lange) metu kaip ir Nature tyrimas, pateikė naujesnę informaciją, atskleidžiančią, kad du iš šių ilgesnio laikotarpio išgyvenusiųjų mirė praėjus beveik 5 ir 6 metams nuo diagnozės, o likęs pacientas vis dar buvo gyvas praėjus daugiau nei 8 metams nuo diagnozės.

Atnaujinimas iš 2016 m. AANS konferencijos at (atsidaro naujame lange)skleidė, kad šis pacientas vis dar buvo gyvas be naviko ataugimo po 120 mėnesių (10 metų). Stabligės/difterijos revakcinacijos tikslas – pagerinti dendritinių ląstelių migraciją į limfmazgius. Nepaisant ryškios anti-CMV dendritinių ląstelių vakcinos, derintos su stabligės/difterijos sustiprinančia injekcija, sėkmės, randomizuotas II fazės tyrimas buvo planuojamas pradėti 2015 m. su viena grupe, randomizuota gauti stabligės/difterijos toksoido išankstinį parengimą, ir kita grupe, randomizuota gauti fiziologinį tirpalą (iš esmės placebą). Abi grupės gauna anti-CMV dendritinių ląstelių vakciną

(tyrimas NCT02366728) (atsidaro naujame lange).

Antrasis vienos grupės II fazės tyrimas (ATTAC-GM) derino intensyvaus dozavimo temozolomidą (100 mg/m2 21 dieną iš 28 dienų ciklo) su anti-CMV dendritinių ląstelių vakcina ir stabligės išankstiniu parengimu. 11 pacientų medianinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendrasis išgyvenamumas

buvo puikūs – 25,3 ir 41,1 mėnesio. Šie duomenys buvo (atsidaro naujame lange)pristatyti 2016 m. kasmetiniame AANS susitikime, juos pristatė Kristen Batich.

Atskiras tyrimas (NCT00626483 ) (atsidaro naujame lange)Duke universitete naujai diagnozuotos glioblastomos atveju testuoja CMV nukreiptą dendritinių ląstelių vakciną derinant su basiliximabu – CD25 antikūnu,

skirtu slopinti reguliacinių T ląstelių (Treg) populiaciją. Santraukoje (atsidaro naujame lange), paskelbtoje ASCO 2015 susitikimui, galime perskaityti, kad bandomajame tyrime su septyniais pacientais, gydytais šia kombinuota terapija, medianinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendrasis išgyvenamumas buvo įspūdingi – 23,5 ir 30,3 mėnesio atitinkamai.

Šiuo metu vykdomi klinikiniai tyrimai, testuojantys CMV pp65 vakcinas su arba be stabligės/difterijos išankstinio parengimo ar basiliximabo, apima ELEVATE tyrimą Duke

universitete (NCT02366728), (atsidaro naujame lange)ATTAC-II tyrimą Floridos universitete

(NCT02465268) ir (atsidaro naujame lange)AVERT tyrimą recidyvinei III laipsnio gliomai ir GBM Duke

universitete (NCT02529072). (atsidaro naujame lange)

Rindopepimut: anti-EGFR varianto III (EGFRvIII) vakcina

Visiškai kitoks gydymo vakcinos kūrimo metodas, turintis privalumą būti naudojamu „iš lentynos", be modifikacijos atskiriems pacientams, nukreiptas prieš epidermio augimo faktoriaus receptoriaus mutaciją, žinomą kaip variantas III, kuri pasitaiko 25–40 % GBM atvejų. Viena iš priežasčių, kodėl EGFR inhibitoriai, tokie kaip Iressa, nebuvo veiksmingesni, yra ta, kad jie nukreipti prieš normalų EGFR receptorių, o ne šį mutuotą receptorių. EGFR variantas III taip pat retai pasitaiko kitokiuose navikuose nei GBM. Kad būtų tinkami tyrimui, pacientai pirmiausia turi būti testuoti, ar jie turi šią mutaciją.

Pradiniame klinikiniame tyrime, naudojant vakciną kaip vienintelį gydymo veiksnį po operacijos ir spindulinės terapijos, medianinis PFS buvo 7 mėnesiai, o medianinis išgyvenamumas nuo diagnozės – 23 mėnesiai (166).

Vakcinos rėmėjas (dabar vadinama rindopepimut arba Rintega) yra Celldex Therapeutics, kuris neseniai pateikė iki šiol gydytų pacientų rezultatų duomenų atnaujinimą. Pacientai, gavę vakciną kaip vienintelį veiksnį po standartinio temozolomido ir spindulinės terapijos pradinio gydymo (N=18), turėjo medianinį PFS 14 mėnesių ir bendrąjį išgyvenamumą 26 mėnesiai. Trys pacientai neturėjo progresavimo daugiau nei ketverius metus po gydymo. Pacientai, gavę vakciną derinant su palaikomuoju temozolomidu po pradinio gydymo (N=22), turėjo medianinį PFS 15,2 mėnesio ir bendrąjį išgyvenamumą 24 mėnesius (167).

2015 m. sausį galutiniai II fazės ACT III tyrimo rezultatai buvo paskelbti internete žurnale Neuro-Oncology (321). Medianinis laikas nuo diagnozės iki randomizacijos buvo 3 mėnesiai. Medianinis PFS buvo 9,2 mėnesio nuo randomizacijos (arba apie 12,3 mėnesio nuo diagnozės). Medianinis bendrasis išgyvenamumas buvo 21,8 mėnesio nuo randomizacijos (arba apie 24,8 mėnesio nuo diagnozės). Šie rezultatai yra gana įspūdingi, ypač atsižvelgiant į tai, kad EGFRvIII teigiami pacientai paprastai turi prastesnę prognozę dėl šios mutacijos.

Nuviliančią žinią Celldex pateikė spaudos pranešime, (atsidaro naujame lange)datuotame 2016 m. kovo 7 d., kai bendrovė paskelbė, kad III fazės ACT IV klinikinis rindopepimuto tyrimas naujai diagnozuotiems glioblastomos pacientams su minimalia liga bus nutrauktas, nepriklausomai peržiūros komisijai nustačius, kad tyrimas greičiausiai nepasieks savo pirminio tikslo (pagerinto bendrojo išgyvenamumo). Nors išgyvenamumo rezultatai atitiko ankstesnius II fazės tyrimus, kontrolinė grupė šiame tyrime turėjo geresnius nei tikėtasi išgyvenamumo rezultatus (medianinis bendrasis išgyvenamumas buvo 20,4 mėnesio rindopepimuto grupėje ir 21,1 mėnesio kontrolinėje grupėje, rizikos santykis = 0,99).

Rindopepimut taip pat testuojamas randomizuotame II fazės tyrime recidyvinei

glioblastomai, vadinamame ReACT, derinant su Avastin. Duomenys, pri (atsidaro naujame lange)statyti ASCO 2015 susitikime, parodė, kad pirminis tyrimo tikslas (šešių mėnesių išgyvenamumas be progresavimo) buvo pasiektas. PFS6 buvo 30 % rindopepimuto + Avastin grupėje, palyginti su 12 %

kontrolinėje grupėje (pagal protokolą). Papildomi duomenys ( (atsidaro naujame lange)nuoroda 340, (atsidaro naujame lange) (atsidaro naujame lange)santrauka IMCT-08 (atsidaro naujame lange) (atsidaro naujame lange)) (atsidaro naujame lange)buvo pristatyti vėliau 2015 m. SNO susitikime, kur buvo pranešta, kad bendrasis išgyvenamumas taip pat buvo statistiškai reikšmingai pagerintas ir 2 metų išgyvenamumas buvo 25 % rindopepimuto grupėje prieš 0 % kontrolinėje grupėje. Pacientai, gavę rindopepimutą, taip pat turėjo sumažintą priklausomybę nuo steroidų, nes 33 % pacientų galėjo nutraukti steroidų gydymą šešiems mėnesiams ar ilgiau, palyginti su nė vienu kontrolinėje grupėje.

Nors Rintega (rindopepimut) kaip pirmosios linijos gydymas, atrodo, yra nesėkmė, terapija vis dar turi perspektyvų derinant su Avastin recidyvinio naviko atveju, remiantis šių dviejų randomizuotų tyrimų rezultatais.

Wilms naviko 1 peptido vakcina

2015 m. kovo mėn. japonų grupė paskelbė tyrimo, kuriame testuota Wilms naviko 1 peptido vakcina kartu su spinduline terapija ir chemoterapija naujai diagnozuotos glioblastomos atveju, rezultatus (341). Analizėje dalyvavo septyni pacientai, iš kurių keturiems buvo atlikta visiška naviko rezekcija, dviem – dalinė rezekcija, o vienam – tik biopsija. Nė vienas navikas nebuvo teigiamas IDH1 mutacijai. Pacientai gavo iki 24 mėnesinių temozolomido ciklų – šios institucijos standartas. Stebėtina, kad penki iš šių septynių pacientų (71 %) vis dar neturėjo ligos po trejų ar daugiau metų. Tik vienas pacientas patyrė ligos progresavimą analizės metu ir visi vis dar buvo gyvi. Medianinis išgyvenamumas be progresavimo ir bendrasis išgyvenamumas buvo mažiausiai 43,5 mėnesio (apie 3 su puse metų), o tai buvo medianinis stebėjimo laikas analizės metu. Šie labai įspūdingi rezultatai greičiausiai nebuvo tiesiog dėl pailgintų temozolomido ciklų: toje pačioje institucijoje medianinis PFS ir bendrasis išgyvenamumas su iki 24 TMZ ciklų (bet be vakcinos) yra 10,7 ir 21 mėnuo.

Santrauka (nuoroda 342, santrauka IMCT-09) (atsidaro naujame lange)SNO 2015 susitikimui informuoja, kad septynių pacientų medianinis išgyvenamumas be progresavimo dabar viršija 48 mėnesius (4 metus), nes penki iš septynių pacientų vis dar neturėjo progresavimo tuo metu.

Imuninių kontrolės taškų inhibitoriai (vaistai, nukreipti prieš CTLA-4 ir PD-1)

Kitas imunoterapijos metodas apima dviejų naujų imunologinių veiksnių – ipilimumabo (Yervoy) ir nivolumabo (Opdivo, FDA patvirtintas 2014 m.) – derinį, kuris davė precedento neturintį klinikinį veiksmingumą gydant metastazinę melanomą, vieną iš sunkiausiai gydomomų piktybinių navikų. Pacientams, naudojusiems derinį didžiausia doze, 53 % patyrė naviko regresiją, visiems sumažėjus 80 % ar daugiau (176). Šis gydymo protokolas dabar testuojamas su įvairiomis vėžio formomis, įskaitant glioblastomą.

2015 m. kasmetiniame ASCO susitikime buvo pristatyti 20 pacientų su recidyvine GBM, gydytų nivolumabu (3 mg/kg) arba nivolumabu (1 mg/kg) plius ipilimumabu (3 mg/kg), rezultatai

(atsisiųsti plakatą čia). (atsidaro naujame lange)Nivolumabo grupėje nė vienas pacientas nenutraukė gydymo dėl toksiškumo, o kombinuotoje grupėje 3 iš 10 pacientų nutraukė gydymą dėl vaisto toksiškumo. Nivolumabo monoterapijos grupėje vienas pacientas turėjo dalinį atsaką ir keturi pacientai – stabilią ligą. Kombinuoto gydymo grupėje atsakų nebuvo, o keturi pacientai turėjo stabilią ligą. 9 mėnesių išgyvenamumo rodiklis buvo 60 % abiejose grupėse. Šis tyrimas tęsėsi iki III fazės, kurioje nivolumabas vienas lyginamas su Avastin vienu recidyvinės GBM atveju.