6. Vaistai, iš pradžių sukurti kitoms paskirtims (perprofiluoti vaistai)

7 iš 19 · ~31 min. skaitymo

6. Vaistai, iš pradžių sukurti kitiems tikslams (perprofiluoti

vaistai)

Yra daugybė vaistų, kurie iš pradžių buvo sukurti įvairiems skirtingiems tikslams, tačiau vėlesni laboratoriniai tyrimai parodė, kad jie turi reikšmingų priešvėžinių savybių. Kadangi šie seni vaistai yra naudojami jau daugelį metų, turi gerai apibrėžtus toksiškumo profilius ir paprastai yra pigesni, nes jiems nebegalioja patentai, jie siūlo galimybę padidinti dabartinio standartinio gydymo naudą be reikšmingo papildomo toksiškumo. Tačiau kadangi jų FDA patvirtinimas yra skirtas kitiems tikslams, daugelis, jei ne dauguma neuroonkologų, nenoriai naudojasi galima jų nauda kaip gydymo kokteilio sudedamosiomis dalimis. Kai kurie iš šių vaistų buvo tirti kaip atskiri agentai smegenų vėžio gydymui, o kai kurie taip pat buvo derinami su dabar standartiniu Stupp protokolu.

Accutane (isotretinoin, 13-cis retinoic acid)

Kai Temodar buvo derinamas su accutane, retinoidu, naudojamu aknės gydymui (taip pat žinomu kaip 13cisretinoinė rūgštis, arba isotretinoin), PFS6 (recidyviniams navikams) pagerėjo nuo 21% istorinės Temodar vienai reikšmės iki 32% (96).

Priešingai nei pagerėjimas klinikiniuose rezultatuose, kai accutane buvo derinamas su Temodar recidyviniams navikams, klinikinis tyrimas su naujai diagnozuotais pacientais, derinęs Temodar su accutane, davė mažiau įspūdingus rezultatus (97). Penkiasdešimt penki vertintini pacientai vartojo ir accutane, ir mažos dozės Temodar spindulinės terapijos metu, po to skiriant pilnos dozės Temodar + accutane, ir gavo medianinį išgyvenamumą tik 57 savaites bei dvejų metų išgyvenamumą 20%, abu žemesnius nei išgyvenamumo rodikliai iš didelio klinikinio tyrimo su tuo pačiu protokolu, naudojusiu Temodar be accutane. Antras retrospektyvinis klinikinis tyrimas Kanadoje (98), derinęs accutane su Temodar naujai diagnozuotiems pacientams, davė medianinį išgyvenamumą 15,1 mėnesio ir dvejų metų išgyvenamumą 26,7%, abu panašius į Temodar naudojimo atskirai rezultatus.

Nors atrodo, kad accutane nepagerina rezultatų, kai pridedamas prie standartinio Temodar protokolo, jis vis dėlto turi aktyvumo kaip atskiras agentas. II fazės klinikinis tyrimas, vertinęs accutane recidyviniams gliomoms, buvo atliktas M. D. Anderson smegenų navikų centre (99). Medianinis išgyvenamumas buvo 58 savaitės glioblastomos pacientams ir 34 savaitės III laipsnio gliomoms. Sujungus abu navikų tipus (43 vertintini pacientai), 3 pasiekė dalinę naviko regresiją, 7 turėjo mažas regresijas ir 13 turėjo naviko stabilizavimą. Išsamesnis pranešimas, naudojęs accutane su 86 glioblastomos pacientais su recidyviniais navikais, buvo mažiau įspūdingas (100). Medianinis išgyvenamumas nuo gydymo pradžios buvo 25 savaitės, o PFS6 buvo 19%. Accutane dabar M. D. Anderson naudojamas kaip „palaikomoji terapija" pacientams po pradinio gydymo spinduline terapija ar tradicine chemoterapija. Jis taip pat buvo naudojamas Vokietijoje pacientams, kurie turėjo visišką atsaką į kitus gydymo būdus, kaip palaikomoji terapija (101). Pagrindiniai šalutiniai poveikiai buvo sausa oda, skilę lūpų kampučiai ir galvos skausmai, nors retkarčiais pasitaikydavo ir kepenų toksiškumas. Kraujo lipidų lygio padidėjimas dažnai pasitaiko, neretai reikalaujant priešcholesterolinių vaistų, tokių kaip Lipitor. Accutane taip pat gali sukelti sunkius apsigimimus, jei vartojamas nėštumo metu.

Nors įvairūs duomenys dabar rodo, kad accutane neturėtų būti derinamas su chemoterapija (pavyzdžiui, žr. diskusiją toliau šiame skyriuje, pavadintą 3 perprofiluotų vaistų ir Temodar tyrimas), keletas tyrimų su įvairiais vėžio tipais, įskaitant kasos, kiaušidžių, storosios žarnos ir melanomą (nors dar ne su smegenų navikais), rodo, kad jis gali būti labai veiksmingas pacientams, kurie gerai reaguoja į pradinį gydymo protokolą. Tai ypač aktualu GBM pacientams, turintiems švarių MRT rezultatų po operacijos arba po gydymo spinduline terapija ir chemoterapija. Protokolo su kiaušidžių vėžiu pavyzdys apėmė 65 pacientes, gavusias standartinį gydymą taksanu ir platinos vaistu (316). Po vienerių metų standartinio gydymo tos, kurios gavo naudos, buvo perkeltos į palaikomąjį gydymą podiniu mažos dozės IL2 ir geriamuoju 13 cRA 0,5 mg/kg doze. Šis planas buvo tęsiamas vienerius metus, po to dozavimo dažnumas buvo palaipsniui mažinamas. Pacientės, gavusios šį gydymo planą, turėjo medianinį PFS 23 mėnesius ir medianinį išgyvenamumą 53 mėnesius. Tuo pačiu metu įvairūs imuninės funkcijos rodikliai (limfocitų skaičius, NK ląstelių skaičius) buvo reikšmingai pagerinti, o VEGF lygis reikšmingai sumažėjo, atspindint angiogenezės sumažėjimą.

Celebrex (ir kiti NVNU)

Kelių tipų kancerogenezėje dalyvauja uždegiminis procesas. Kai priešuždegiminiai vaistai, tokie kaip aspirinas ar ibuprofenas, vartojami reguliariai, storosios žarnos vėžio dažnis sumažėja net 50%. Šis reikšmingas efektyvumas paskatino tirti šios naudos mechanizmus. Vienas uždegiminio proceso komponentų yra angiogenezė, kuri dabar laikoma kritiniu vėžio augimo komponentu. COX2 fermentai atlieka svarbų vaidmenį uždegime, todėl COX2 inhibitoriai turėtų mažinti angiogenezę ir slopinti naviko augimą. Daugelis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) yra žinomi kaip COX2 inhibitoriai, tačiau dauguma jų (pvz., ibuprofenas) taip pat slopina COX1 fermentus, kurie yra būtini sveikam skrandžio gleivinės palaikymui, todėl daugelis NVNU vartotojų galiausiai ima jų netoleruoti. Todėl pastaruoju metu daug dėmesio buvo skirta naujiems COX2 inhibitoriams, tokiems kaip Celebrex, kurie buvo sukurti siekiant išvengti COX1 slopinimo artrito gydymui. Kadangi angiogenezės slopinimas yra vienas pagrindinių naujų požiūrių į vėžio gydymą, kai kurie onkologai pradėjo pridėti Celebrex prie savo įprastinių gydymo protokolų, remdamiesi laboratoriniais radiniais, kad COX2 inhibitoriai slopina naviko augimą. Pastarųjų metų Amerikos klinikinės onkologijos draugijos (ASCO) susitikimuose buvo paskelbta įvairių klinikinių tyrimų, kuriuose vienas ar kitas COX2 inhibitorius buvo derinamas su įprastine spindulne terapija, chemoterapija ir naujais tiksliniais gydymais. Didžioji dauguma jų buvo 2 fazės klinikiniai tyrimai, kurie turėjo tik istorines kontrolines grupes su įprastiniu gydymu vienam, siekiant įvertinti pridėtų COX2 inhibitorių vertę, tačiau dauguma jų padarė išvadą, kad atrodo esąs reikšmingas poveikis. Kai kurie didesni randomizuoti klinikiniai tyrimai (115, 116) parodė reikšmingus rezultatų pagerėjimus, kai celebrex buvo pridėtas prie standartinių chemoterapijos protokolų, tačiau kiti nerado naudos.

Buvo paskelbti du klinikiniai tyrimai, kuriuose celebrex buvo naudojamas gliomų gydymui. Klinikiniame tyrime, atliktame bendrai kelių Niujorko ligoninių, Temodar buvo derinamas su celebrex (117). Iš 46 tyrimo pacientų (37 su GBM), PFS6 buvo 35%. Tačiau taip pat buvo naudojamas neįprastas Temodar tvarkaraštis, todėl neaišku, ar rezultatai buvo dėl naujo tvarkaraščio, ar dėl celebrex. Celebrex taip pat buvo derinamas su CPT11 (118), chemoterapijos agentu, plačiai naudojamu storosios žarnos vėžiui, pacientams su recidyviniais navikais, ir davė PFS6 reikšmę 25%.

Dėl nedidelio NVNU toksiškumo pastaruoju metu buvo nemažai tyrimų, tiriančių jų klinikinio poveikio mechanizmus. Jei pradiniuose tyrimuose daugiausia dėmesio buvo skiriama šios vaistų klasės antiangiogeninėms savybėms, buvo nustatyti keli kiti mechanizmai, įskaitant įvairių imuninės sistemos aspektų stiprinimą ir genų, neleidžiančių pažeistoms ląstelėms patirti apoptozę, slopinimą (119). Svarbu pažymėti, kad daugelis mechanizmų, kuriais veikia NVNU, yra stipriai susiję su aukšto laipsnio gliomų augimu, o ciklooksigenazės fermento, kuris yra COX2 inhibitorių taikinys, ekspresija stipriai koreliuoja su glioblastomos navikų proliferacijos greičiu ir atvirkščiai koreliuoja su išgyvenamumu (120, 121).

Chloroquine ir Hydroxychloroquine

Tyrimų serijoje, atliktoje Meksiko mieste (23, 24, 25), pacientai gavo tradicinį chemoterapijos agentą BCNU su 150 mg kasdienine chloroquine doze arba be jos (atitinkanti 250 mg chloroquine fosfato). Rezultatai buvo tokie: pacientų, gavusių chloroquine, medianinis išgyvenamumas buvo 25–33 mėnesiai, o gavusių tik BCNU – 11 mėnesių. Chloroquine naudota doze neturėjo aptinkamo toksiškumo. Kadangi BCNU citotoksinis mechanizmas yra panašus į Temodar, atrodo tikėtina, kad chloroquine turėtų padidinti Temodar efektyvumą, nors tai dar nebuvo įrodyta. Vienas iš kelių mechanizmų, kuriais chloroquine padaro chemoterapiją efektyvesnę, yra tai, kad jis slopina autofagiją – viduląstelinį procesą, kurio metu ląstelė virškina kai kurias savo vidines dalis, kad galėtų atitaisyti chemoterapijos sukeltą žalą.

Nuvylė daugiacetrinis I/II fazės tyrimas, tikrinęs hydroxychloroquine (kuris nuo chloroquine skiriasi tik viena hidroksilgrupe) pridėjimą prie standartinės radiochemoterapijos naujai diagnozuotai glioblastomai – jis neparodė jokio išgyvenamumo pagerėjimo, palyginti su istoriniais vidurkiais. I fazės saugumo ir toksiškumo tyrime visiems 3 tiriamiesiems, gavusiems 800 mg/d hydroxychloroquine kartu su chemoradiacija, pasireiškė 3 ar 4 laipsnio neutropenija ar trombocitopenija, ir 600 mg/d buvo nustatyta kaip didžiausia toleruojama dozė. 76 pacientai buvo gydomi šia doze 2 fazės kohortoje. Autofagijos slopinimas (siūlomas veikimo mechanizmas) nebuvo nuosekliai pasiektas esant šiai dozei, o pacientų išgyvenamumas (medianinis OS 15,6 mėnesio, dvejų metų išgyvenamumas 25%) nebuvo pagerintas, palyginti su istorinėmis kontrolinėmis grupėmis. Tyrimas padarė išvadą, kad hydroxychloroquine buvo neveiksmingas šiame kontekste esant didžiausiai toleruojamai dozei (304).

Naujausi ikiklinikiniai darbai (305) parodė padidėjusį priklausomumą nuo autofagijos ir jautrumą chloroquine gydymui EGFR perekspresuojančiose gliomos ląstelėse, ir bet kokie būsimi tyrimai su chloroquine aukšto laipsnio gliomoms galėtų gauti naudos iš pogrupių analizės pagal EGFR statusą.

Cimetidine (Tagamet)

Stiprus kandidatas netoksiškam priedui prie standartinio gydymo yra senas skrandžio rūgšties vaistas cimetidine (prekinis pavadinimas Tagamet). Nors dar nėra paskelbtų klinikinių tyrimų su smegenų vėžiu, labai įspūdingi rezultatai buvo gauti naudojant jį su storosios žarnos vėžiu (132), pagrindžiant tuo, kad jis sumažina ląstelių migraciją (ir taip naviko plitimą už pradinės vietos) paveikdamas kritinius genus, kontroliuojančius ląstelių adhesiją. Jo naudojimą patvirtina naujausias eksperimentinis tyrimas su pelėmis, kurioms buvo implantuoti glioblastomos navikai ir kurios gavo arba temozolomide, arba temozolomide + cimetidine (133). Išgyvenamumas buvo reikšmingai ilgesnis pastarojoje grupėje. Vienas svarbus įspėjimas dėl cimetidine yra tai, kad jis gali sąveikauti su daugybe kitų vaistų jų metabolizmo kepenyse atžvilgiu, taip paveikdamas jų efektyvią koncentraciją.

Clomipramine (chlorimipramine)

Šis senas FDA patvirtintas vaistas pirmiausia buvo naudojamas depresijos gydymui, o dabar taip pat ir obsesiniams-kompulsiniams neurozėms gydyti. Jo kaip gliomų gydymo priemonės pagrindimas yra tai, kad jis selektyviai slopina mitochondrijų funkciją gliomos ląstelėse, palikdamas normalias ląsteles nepaveiktas, todėl gliomos ląstelės patiria apoptozę (programuotą ląstelių mirtį). 2005 m. ASCO susitikime buvo pristatytas (122) klinikinis tyrimas, vertinęs jo naudojimo rezultatus 27 pacientams su aukšto laipsnio gliomomis (GBM ir 3 laipsnio navikų pasiskirstymas nebuvo nurodytas santraukoje, kaip ir pacientų klinikinė anamnezė). Chlorimipramine buvo pridėtas prie jų įprastinio gydymo dozėmis nuo 25 mg per dieną, didinant iki 150 mg per dieną. Medianinis išgyvenamumas buvo 27 mėnesiai; 20 iš 27 pacientų parodė dalines naviko regresijas. Tai atrodo kaip perspektyvus naujas gydymas, nors papildomi tyrimai su detalesniu rezultatų pristatymu aiškiai reikalingi. Įdomi chlorimipramine detalė yra tai, kad laboratoriniai tyrimai parodė, jog jis stipriai potencijuoja gleevec toksiškumą gliomos ląstelėms (123).

Dichloroacetate (DCA)

Šis paprastas cheminis junginys buvo naudojamas vaikų laktacidozei, mitochondrijų sutrikimui, kontroliuojančiam ląstelės energijos gamybą, gydyti. Jo naudojimas vėžio gydymui remiasi Warburg efektu – atradimu, kad vėžinės ląstelės daug dažniau naudoja anaerobinį metabolizmą, labai neefektyvų procesą, net esant pakankamai deguonies. DCA veikia mitochondrijų membraną, taip slopindamas anaerobinį metabolizmą, dėl ko pasikeičia ląstelės mikroaplinka ir vėžinės ląstelės gali žūti.

Kadangi DCA yra paprastas cheminis junginys, jį galima lengvai pagaminti, todėl ankstyvi eksperimentiniai pranešimai apie jo efektyvumą prieš vėžį paskatino daugelį vėžiu sergančių pacientų vartoti jį savarankiškai. Tik neseniai buvo paskelbtas klinikinio tyrimo pranešimas, kuris, atrodo, patvirtina ankstesnius laboratorinius rezultatus (124). Grupė iš Albertos, Kanados, pranešė apie penkių GBM pacientų rezultatus – trijų su recidyviniais navikais net po kelių gydymo formų ir dviejų naujai diagnozuotų – kurie gavo DCA kartu su standartiniu temozolomide protokolu. Vienas iš trijų recidyvinių navikų pacientų mirė po trijų mėnesių dėl masinės edemos nuo labai didelio naviko, buvusio prieš DCA gydymą. Visi kiti buvo gyvi stebėjimo laikotarpio pabaigoje, praėjus 18 mėnesių nuo terapijos pradžios. Pacientai buvo gydomi pradine geriamąja doze 12,5 mg/kg du kartus per dieną, didinama iki 25 mg/kg du kartus per dieną. Vienintelis akivaizdus reikšmingas toksiškumas buvo periferinė neuropatija, kuri buvo grįžtama. Dozės 6,25 mg/kg du kartus per dieną nesukėlė neuropatijos. Autoriai pažymėjo, kad serumo koncentracijai pasiekti terapines koncentracijas prireikė 2–3 mėnesių. Svarbus naujausias laboratorinis radinys, naudojant implantuotas GBM ląsteles pelės ksenografto modelyje, parodė dramatišką sinergiją tarp DCA ir Avastin su nuosekliu pagrindimu, kodėl tokia sinergija turėtų atsirasti (125).

Disulfiram (Antabuse)

Šis senas vaistas buvo naudojamas dešimtmečius alkoholio vartojimo prevencijai. Didelis kiekis tyrimų Vokietijoje parodė, kad jis taip pat turi keletą priešvėžinių savybių. GBM gydymo atžvilgiu vienas jo mechanizmų yra glikoproteinų siurblių, kurie išstumia chemoterapijos agentus iš ląstelės kūno, kol šie dar nespėjo būti veiksmingi, blokavimas. Jis taip pat slopina MGMT fermentą, leidžiantį ląstelei atitaisyti gydymo žalą prieš ląstelei patiriant apoptozę (programuotą ląstelių mirtį), ir metaloproteinazės aktyvumą, kuris yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo GBM ląstelės įsiveržia į gretimuosius audinius. Galbūt svarbiausia – jis taip pat slopina kamieninių ląstelių augimą, kurios dabar laikomos pagrindiniu gydymo nesėkmių šaltiniu. Kai alkoholis nevartojamas, jo toksiškumas yra minimalus. Taip pat yra įrodymų, kad jo priešvėžiniai poveikiai yra potencijuojami tuo pačiu metu vartojant vario gliukonatą, įprastą maisto papildą.

Disulfiram šiuo metu tiriamas I fazės farmakodinamikos tyrime Vašingtono universitete, Sent Luise, Misūrio valstijoje. Šis tyrimas turi dvi atšakas: vienoje atšakoje pacientams skiriama viena iš dviejų disulfiram dozių (500 mg arba 1000 mg) kasdien, pradedant kartu su mėnesiniais temozolomide ciklais; antroje atšakoje 6 mg vario gliukonato skiriama kartu su disulfiram ir temozolomide. Pirmosios atšakos (disulfiram ir temozolomide be vario) rezultatai buvo paskelbti Journal of NeuroOncology 2016 m. pradžioje (332). Dvylika pacientų buvo įvertinti: septyni 500 mg disulfiram dozėje per dieną ir penki pacientai 1000 mg per dieną. Du iš septynių pacientų 500 mg kohortoje nutraukė disulfiram po 55 ir 80 dienų dėl delyro ir periferinės motorinės neuropatijos. Du iš penkių pacientų 1000 mg per dieną kohortoje patyrė 3 laipsnio delyrą po 15 dienų vartojant disulfiram, ir didžiausia toleruojama disulfiram dozė kartu su adjuvantiniu temozolomide buvo nustatyta 500 mg per dieną. Tyrimo farmakodinaminis galutinis taškas buvo proteasomų slopinimas, ir buvo aptiktas nedidelis proteasomų aktyvumo sumažėjimas pacientų pilname kraujyje 4 savaitę (vidutiniškai 5% slopinimas 500 mg dozei ir vidutiniškai 11% slopinimas 1000 mg dozei). Analizės metu 9 iš 12 pacientų buvo patyrę ligos progresavimą. Tyrimo atšakos, gavusios vario gliukonatą kartu su disulfiram, rezultatai dar nebuvo paskelbti.

Keppra (levetiracetam)

Keppra (levetiracetam) buvo patvirtintas FDA 1999 m. kaip prieštraukulinis vaistas, ir nuo to laiko šis vaistas tapo bene dažniausiai skiriamu agentu traukulių prevencijai smegenų navikų pacientams. Laboratoriniai tyrimai parodė, kad Keppra gali slopinti DNR taisymo fermento MGMT aktyvumą ir padidinti glioblastomos ląstelių jautrumą temozolomide chemoterapijai (206). Be to, retrospektyviniai tyrimai naujai diagnozuotų glioblastomos pacientų rodo, kad Keppra vartojimas chemoterapijos metu gali reikšmingai padidinti išgyvenamumą be progresavimo ir bendrąjį išgyvenamumą. Viename tokiame Korėjos tyrėjų tyrime (323), 58 glioblastomos pacientai, gavę Keppra mažiausiai tris mėnesius temozolomide chemoterapijos metu, buvo palyginti su 45 pacientais, gavusiais standartinį gydymą be ilgalaikio Keppra vartojimo. Pacientai, gavę Keppra chemoterapijos metu, turėjo medianinį išgyvenamumą be progresavimo 9,4 mėnesio prieš 6,7 mėnesio grupėje, nevartojusioje Keppra – labai reikšmingas skirtumas (HR=0,42, p=0,004 daugiavariantėje analizėje). Taip pat bendrasis išgyvenamumas buvo ilgesnis pacientams, vartojantiems Keppra: medianinis OS buvo 25,7 mėnesio prieš 16,7 mėnesio pacientams, nevartojantiems Keppra (HR=0,31, p=<0,001). Ar akivaizdus išgyvenamumo pranašumas pacientams, vartojantiems Keppra standartinės chemoterapijos metu, yra ribotas pacientams su nemetilintu MGMT statusu, dar reikia nustatyti.

Protonų siurblio inhibitoriai

Visų tipų vėžinės ląstelės klesti rūgščioje aplinkoje. Jos taip pat gamina didelius kiekius pieno rūgšties dėl jų priklausomybės nuo anaerobinio metabolizmo. Protonų siurbliai yra kritiškai svarbūs viduląstelinės rūgšties išstūmimui į tarpląstelinę mikroaplinką. Protonų siurblio inhibitoriai, sukurti rėmeniui dėl skrandžio rūgšties pertekliaus, gali sutrikdyti šį išstūmimą ir taip slopinti naviko augimą. Įvairūs naujausi įrodymai rodo, kad vėžinių ląstelių išankstinis apdorojimas PPI padaro ląsteles daug jautresnes citotoksiniams vaistams (19), taip pat ir DCA (126). Svarbu, kad poveikis pasireiškia tik tada, kai PPI pradedamas prieš gydymą, nes protonų siurbliui visiškai nuslopinti prireikia 1–3 dienų. PPI klinikinio poveikio (in vivo) įrodymų suteikia naminių šunų ir kačių, sergančių įvairiais vėžio tipais, tyrimas. Trisdešimt keturi katės ir šunys, gavę lansoprazole (Prevacid) prieš įprastą chemoterapiją, buvo palyginti su 17 šunų ir kačių, gavusių tik chemoterapiją (127). Dvidešimt trys pacientai, gavę PPI, turėjo visišką ar dalinį atsaką, o likusieji turėjo stabilią ligą ir pagerėjusią gyvenimo kokybę. Iš pacientų, gavusių tik chemoterapiją, tik 3 (17%) turėjo dalinį atsaką (trumpalaikį) ir likusieji mirė nuo progresuojančios ligos per du mėnesius.

Protonų siurblio inhibitorių klinikinį efektyvumą žmonėms patvirtina Kinijos tyrimas dėl metastazavusio krūties vėžio (128), kuris palygino įprastą chemoterapiją vieną su chemoterapija kartu su 100 mg nexium du kartus per dieną arba su 80 mg nexium du kartus per dieną. Medianinės PFS reikšmės buvo 7,5 mėnesio gavusiems tik chemoterapiją, 9,5 mėnesio gavusiems 100 mg dozę ir 10,9 mėnesio gavusiems 80 mg dozę. Didesnė PFS reikšmė su mažesne nexium doze rodo, kad net mažesnės dozės taip pat galėtų būti veiksmingos.

Tamoxifen

Šis vaistas yra gerai žinomas dėl jo naudojimo krūties vėžio gydymui. Jo veikimo būdas – konkuruoti su estrogenu dėl prisijungimo prie krūties ląstelių estrogenų receptorių, taip sumažinant estrogeno gebėjimą veikti kaip augimo faktorius kancerogenezei. Šis veikimo būdas mažai susijęs su tamoxifen gebėjimu veikti kaip terapinis agentas gliomoms. Poveikis gliomai vietoj to yra dėl to, kad tamoxifen yra proteinkinazės C aktyvumo inhibitorius – viduląstelinio fermento, dalyvaujančio gliomos ląstelių proliferacijoje. Proteinkinazė C dabar taip pat žinoma kaip turinti reikšmingą vaidmenį stimuliuojant angiogenezę. Norint gauti PKC aktyvumo slopinimą ir taip sulėtinti ar sustabdyti vėžinių ląstelių augimą, naudojamos labai didelės tamoxifen dozės, priešingai nei jo naudojimas krūties vėžiui. Tipinė dozė krūties vėžiui yra 10–20 mg per dieną, o gliomoms naudota dozė svyravo nuo 160 iki 240 mg per dieną. Ši didelė dozė yra potencialiai problemiška ir iš tiesų turi šalutinių poveikių. Svarbiausias yra padidėjusi kraujo krešulių rizika. Moterims taip pat yra padidėjusi gimdos vėžio rizika, o vyrams dažnos problemos yra impotencija ir libido praradimas. Svorio augimas yra dar vienas reikšmingas šalutinis poveikis. Tačiau bendrai tokie šalutiniai poveikiai yra švelnesni, palyginti su tradicine chemoterapija.

II fazės klinikinis tyrimas (102), vertinęs tamoxifen poveikį pacientams su recidyvinėmis gliomomis, sukėlė naviko regresiją 25% pacientų ir naviko augimo stabilizavimą papildomiems 20% pacientų. Pacientų, reagavusių į gydymą, procentas buvo didesnis su III laipsnio astrocitomomis nei su GBM pacientais. Medianinis išgyvenamumas nuo tamoxifen gydymo pradžios buvo 16 mėnesių III laipsnio navikams ir 7,2 mėnesio glioblastomoms. Tai galbūt atrodo kaip minimali nauda (recidyvinių glioblastomų išgyvenamumas paprastai svyruoja nuo 3 iki 7 mėnesių, kai naudojama antros linijos chemoterapija), tačiau taip pat reikia pažymėti, kad dalis tų, kurie turėjo regresiją ar stabilizavimą, turėjo ilgesnį nei dvejų metų išgyvenamumą. Taigi tiems „atsakiusiems" tamoxifen suteikė didelę naudą.

Tamoxifen buvo tirtas kaip atskiras agentas kartu su spindulne terapija klinikiniame tyrime su 77 naujai diagnozuotais GBM 80 mg/msq. doze (103). Medianinis išgyvenamumas buvo 11,3 mėnesio, akivaizdžiai ne geresnis nei tyrimuose su spindulne terapija vien. Čia ilgalaikis išgyvenamumas nebuvo akivaizdus, nes tik 9% pacientų gyveno ilgiau nei dvejus metus.

Tamoxifen taip pat buvo naudojamas kartu su tradicine chemoterapija, nes jis turėtų principialiai sumažinti chemorezistencijos lygį, be savo tiesioginio poveikio naviko augimui. Europos klinikinis tyrimas derino tamoxifen su carboplatin kaip pradinį gydymą po spindulinės terapijos (104). Tamoxifen dozės svyravo nuo 40 iki 120 mg/dieną, visos mažesnės nei naudotos tamoxifen atskirai (160–240 mg/dieną). Sujungus visas dozes, 12 mėnesių ir 24 mėnesių išgyvenamumo rodikliai buvo atitinkamai 52 ir 32%. Pacientams, gavusiems didžiausią tamoxifen dozę, 12 mėnesių išgyvenamumo rodiklis buvo 78%. Palyginimui, suderinta tiriamųjų grupė, gavusi tik carboplatin po spindulinės terapijos, turėjo 12 ir 24 mėnesių išgyvenamumo rodiklius 30% ir 0%. Tačiau antras panašus tyrimas, derinęs tamoxifen su carboplatin (105), pranešė apie medianinį išgyvenamumą tik 55 savaites, kuris buvo tik nežymiai geresnis nei istorinės kontrolės, naudojusios carboplatin vieną (48 savaitės). Tačiau pastarasis tyrimas pažymėjo, kad mažuma pacientų turėjo neįprastai ilgus išgyvenamumo laikus, kurie neatsispindėjo medianiniuose išgyvenamumo laikusoe. Carboplatin ir tamoxifen derinys taip pat buvo tirtas su pacientais su recidyviniais navikais. Čia medianinis išgyvenamumas buvo 14 mėnesių, tačiau tik 6 mėnesiai 16 pacientų su GBM pogrupyje (106).

Tamoxifen 240 mg/dieną doze taip pat buvo tirtas kartu su BCNU kaip pradinis gydymas po spindulinės terapijos (107). Medianinis išgyvenamumas buvo 69 savaitės, o 1 metų, 2 metų ir 3 metų išgyvenamumo rodikliai buvo atitinkamai 65%, 45% ir 24%. Reikia pažymėti, kad nors 1 metų išgyvenamumo rodiklis ir medianinis išgyvenamumas yra tik nežymiai didesni nei gauti su BCNU vienu, 2 ir 3 metų išgyvenamumo laikai yra reikšmingai didesni. Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad šie skaičiai pagrįsti mažu pacientų skaičiumi (N=23). Ši nauda ilgalaikių išgyvenusiųjų atžvilgiu vėl atspindi faktą, kad tamoxifen yra veiksmingas tik mažumai pacientų, tačiau tiems jo nauda gali būti labai reikšminga. Tai, kad tik mažuma pacientų gauna naudos iš tamoxifen, yra susiję su neigiamais III fazės tyrimo, atlikto Prancūzijoje, rezultatais (108). Pacientai gavo BCNU vieną arba BCNU kartu su 40–100 mg/dieną tamoxifen (atkreipkite dėmesį, kad šios dozės yra reikšmingai mažesnės nei kitų tyrimų). Medianinio išgyvenamumo padidėjimo nerasta, tuo tarpu tamoxifen pridėjimas reikšmingai padidino sunkių kraujo krešulių dažnį.

Keli klinikiniai tyrimai tyrė tamoxifen kartu su Temodar. Viename preliminariame pranešime su neišsamiais duomenimis (109) kombinuotas gydymas, pateiktas kaip pradinis gydymas po standartinės spindulinės terapijos, davė rezultatą, kad visi pacientai buvo gyvi praėjus 12 mėnesių po diagnozės. Aiškiai reikia daugiau detalių, tačiau rezultatai, kokie jie yra aprašyti, yra neįprastai perspektyvūs. Tačiau antras paskelbtas tyrimas, derinęs Temodar ir tamoxifen (110), davė ypač neigiamus rezultatus ir iš tiesų buvo nutrauktas anksčiau laiko dėl žemo atsako dažnio ir toksiškumo dažnio. Tačiau šis toksiškumas greičiausiai atsirado dėl TMZ kasdienio tvarkaraščio, kuris apėmė dozę, akivaizdžiai per didelę intensyviai gydytiems pacientams. Viena svarbi tamoxifen savybė yra tai, kad jo toksiškumas gliomos ląstelėms priklauso daugiausia nuo pirmojo metabolito, kuriam pasiekti asimptotinį lygį reikia 2–8 savaičių. Todėl trumpalaikis vartojimas, net didelėmis dozėmis, greičiausiai nebus veiksmingas.

Trečias tyrimas (111), derinęs tamoxifen su standartiniu Stupp protokolu (N=17), naudojo 100 mg/msq. dozę ir pranešė apie medianinį išgyvenamumą 17 mėnesių ir 2 metų išgyvenamumą 35%, šiek tiek geresnį nei Stupp protokolas vienas.

Naujausias pranešimas (112) apie tamoxifen ir temozolomide derinio naudojimą buvo su recidyviniais navikais (N=32) ir naudojo kaitaliojamą savaitinį temozolomide tvarkaraštį. Pacientai anksčiau buvo gavę temozolomide pagal įprastą tvarkaraštį. Pradėjus naują tvarkaraštį kartu su tamoxifen, medianinis laikas iki naviko progresavimo buvo 7 mėnesiai ir medianinis išgyvenamumas buvo 17,5 mėnesio, neįprastai aukštas recidyviniams navikams. Tamoxifen dozė buvo 80 mg/kv. metras. Be to, autoriai pranešė, kad nebuvo skirtumo rezultatuose priklausomai nuo navikų MGMT statuso.

Svarbi raida tamoxifen atžvilgiu buvo pranešimas (113), kad gali būti įmanoma numatyti, kurie pacientai bus tarp mažumos, gaunančios naudos iš tamoxifen. Šis Kanados tyrimas palygino pacientus, reagavusius į tamoxifen, su tais, kurie nereagavo, ir pranešė, kad buvo sistemingas skirtumas tamoxifen metabolituose. Tai potencialiai leidžia labai anksti gydymo metu priimti sprendimą, ar tamoxifen verta tęsti.

Tamoxifen efektyvumą galima padidinti slopinant skydliaukės funkciją (114). Skydliaukės hormonai palaiko insulinui panašaus augimo faktoriaus (IGF) lygį, kuris dabar žinomas kaip atliekantis svarbų vaidmenį sukeliant rezistenciją keliems skirtingiems vėžio gydymo būdams. Vienuolika iš 22 pacientų su recidyviniais navikais tapo hipotiroidiniais dėl vaistinio gydymo. Jų medianinis išgyvenamumas buvo 10,1 mėnesio, palyginti su 3,1 mėnesio pacientams, kurių skydliaukės funkcija nebuvo efektyviai nuslopinta. Tačiau nėra informacijos apie tai, kaip skydliaukės slopinimas veikia išgyvenamumą nepriklausomai nuo to, ar tamoxifen naudojamas.

Thalidomide

Šis vaistas tapo liūdnai pagarsėjęs 1950-aisiais ir 1960-aisiais, nes sukėlė daugybę apsigimimų, susijusių su nenormaliais ar visiškai trūkstamais galūnėmis. Dabar manoma, kad tai buvo dėl jo poveikio slopinant naujų kraujagyslių augimą, nes galūnių pumpurai yra ypač priklausomi nuo naujų kraujagyslių augimo normaliai vystymuisi. Thalidomide iš pradžių buvo patvirtintas FDA raupsų gydymui, bet dabar taip pat patvirtintas daugybinei mielomai. Jis taip pat turi kelis įprastus neregistruotus naudojimo būdus, įskaitant melanomą, Kaposi sarkomą ir prostatos vėžį. Deja, reikia nemažai dokumentacijos, tiek iš vaistininko, tiek iš gydytojo, tad gauti jį neregistruotam naudojimui nėra taip paprasta, kaip kad gydytojas parašytų receptą. Šie biurokratiniai apribojimai buvo nustatyti nepaisant to, kad dauguma potencialių vaisto vartotojų – vyrai ir moterys po menopauzės – nėra paveikti vaisto teratologinio potencialo.

Thalidomide naudingumas kaip vėžio gydymas kyla iš to, kad jis buvo pirmasis FDA patvirtintas antiangiogeninis vaistas, nors dabar manoma, kad jis turi ir kitų veikimo mechanizmų. Pagrindiniai šalutiniai poveikiai yra mieguistumas (thalidomide iš pradžių buvo pristatytas dėl savo raminamojo poveikio), vidurių užkietėjimas ir neuropatija ilgai vartojant.

Geriausieji rezultatai naudojant thalidomide kaip atskirą agentą yra iš mažo tyrimo, atlikto Šveicarijoje (91). Devyniolika glioblastomos pacientų gavo 200 mg/dieną thalidomide, pradedant po spindulinės terapijos, didinant iki 600 mg/dieną, jei toleruojama. Faktinė medianinė naudota dozė buvo 200 mg/dieną. Medianinis išgyvenamumas buvo 63 savaitės. Medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 17 savaičių. Kai kurie pacientai buvo operuojami dėl recidyvinių navikų, todėl sunku pasakyti, kiek išgyvenamumo buvo dėl papildomos operacijos. Tas pats tyrimas taip pat pranešė apie 25 pacientų, gavusių tą patį thalidomide režimą, bet kartu su temozolomide, rezultatus. Čia medianinis išgyvenamumas buvo 103 savaitės, o medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 36 savaitės.

Vėlesnis tyrimas pateikė konservatyvesnį Temodar + thalidomide derinio naudos vertinimą. Priešingai nei 103 savaičių medianinis išgyvenamumas iš ką tik aprašyto klinikinio tyrimo, šis antras tyrimas, naudojęs Temodar + thalidomide derinį naujai diagnozuotiems pacientams, davė medianinį išgyvenamumą 73 savaites, nežymiai geresnį nei 61 savaitė nuo dabar standartinio Temodar gydymo vieno (92). Du skirtumai jų protokoluose yra akivaizdūs: pirma, pastarasis tyrimas naudojo Temodar ir thalidomide spindulinės terapijos metu, kas vėliau buvo tęsiama po spindulinės terapijos pabaigos; ankstesnis tyrimas pradėjo Temodar ir thalidomide tik po standartinės spindulinės terapijos pabaigos. Antra, thalidomide dozė buvo žymiai mažesnė ankstesniame tyrime. Šis pastarasis skirtumas yra įdomus, nes klinikiniai tyrimai, naudojantys thalidomide kaip atskirą agentą, atrodo turį geresnius rezultatus su mažesnėmis vaisto dozėmis. Yra įmanoma, bet neįrodyta, kad thalidomide dozės ir poveikio kreivė yra nemonotoniška, kaip ir, atrodo, yra kai kuriems kitiems agentams, kurių taikinys yra angiogenezė.

Tačiau labiausiai tikėtinas skirtumas tarp dviejų tyrimų rezultatų yra tai, kad ankstesnis tyrimas apėmė daug pacientų, kuriems buvo pakartotinai operuojami navikai, kai jie recidyvavo, o vėlesniame tyrime neužsimenama apie pakartotines operacijas. Kai vertinamas pacientų, neturėjusių progresavimo per vienerius metus, skaičius (rodiklis, kuriam neturi įtakos pakartotinės operacijos vaidmuo), abu tyrimai turi iš esmės identiškus rezultatus (28–29%). Bet kuriuo atveju abu tyrimai rodo pagerėjimą, palyginti su standartiniu gydymo protokolu. Tačiau vėlesnis tyrimas nerado pagerėjimo pridėjus thalidomide (92). Kai Temodar + thalidomide derinys buvo naudojamas pacientams su recidyviniu GBM (93), PFS6 buvo 24%.

Kiti tyrimai derino thalidomide su chemoterapijos agentais, kitais nei temozolomide. Klinikinis tyrimas, apėmęs thalidomide ir carboplatin derinį recidyvinėms glioblastomoms, buvo pristatytas 1999 m. Amerikos klinikinės onkologijos draugijos susitikime (94). Iš 46 pacientų, vertintinų efektyvumui, 5 turėjo dalinę regresiją, 28 turėjo stabilią ligą ir 13 turėjo progresuojančią ligą. Numatomas medianinis išgyvenamumas visiems pacientams buvo 40 savaičių. Kai thalidomide buvo derinamas su BCNU (95) recidyviniam GBM (N=38), PFS6 buvo 27% (9 iš 38 pacientų turėjo tam tikrą naviko regresiją), reikšmingas pagerėjimas, palyginti su 15% PFS6 reikšme iš istorinės duomenų bazės. Taigi, nors pranešimai apie thalidomide efektyvumą buvo nenuoseklūs, įrodymų svoris rodo, kad jis prideda prie gydymo efektyvumo, nors greičiausiai ne daug.

Svarbi išimtis iš apibendrinimo, kad thalidomide turi ribotą naudą, yra Austrijos tyrimas (317), kuriame akivaizdūs išgyvenamumo privalumai buvo riboti pacientams su „antriniu" GBM, i.e. tais, kurie išsivystė iš pradžioje žemesnio laipsnio navikų. Dvidešimt trys pacientai, kurių navikai progresavo po spindulinės terapijos ir chemoterapijos, gavo 100 mg thalidomide nakčia, iš dalies padėti jiems su miegu. Medianinis išgyvenamumas po thalidomide pradžios buvo 18 mėnesių, reikšmingai ilgesnis nei paprastai gaunama su recidyviniu GBM. Reikia pažymėti, kad 100 mg dozė yra daug mažesnė nei tyrimuose, kuriuose thalidomide turėjo ribotą naudą.

Valganciclovir (Valcyte)

Nuo 2002 m. Charles Cobbs ir kiti parodė žmogaus citomegaloviruso vaidmenį skatinant glioblastomos navikų progresavimą, kurių dauguma yra teigiami CMV baltymams. Tai paskatino spėjimą, kad smegenų navikų gydymas anti-CMV vaistais, tokiais kaip valganciclovir (Valcyte), galėtų turėti terapinės naudos. Mažas klinikinis tyrimas, naudojant šį metodą, buvo atliktas Karolinska institute Švedijoje. Keturiasdešimt du pacientai buvo atsitiktinai priskirti standartiniam Stupp protokolui arba Stupp protokolui kartu su Valcyte (173). Nors buvo tam tikrų skirtumų naviko tūryje, jie nepasiekė statistinio reikšmingumo, kaip ir medianinis išgyvenamumas (17,9 prieš 17,4 mėnesio). Tačiau tyrimo dizainas leido pacientams gauti Valcyte, kai jų navikai progresavo arba po šešių mėnesių, taip supainiojant rezultatų determinantus.

Todėl autoriai atliko post-hoc analizę pacientų, kurie naudojo Valcyte mažiausiai šešis mėnesius. Šiems pacientams medianinis išgyvenamumas buvo 24 mėnesiai ir 4 metų išgyvenamumas 27%. Vėlesnis pranešimas analizavo tyrimo pacientus su mažiausiai šešių mėnesių Valcyte vartojimu kartu su kitais, gavusiais gydymą už tyrimo ribų (174). Šiems pacientams 2 metų išgyvenamumas buvo 70%, o medianinis išgyvenamumas buvo 30 mėnesių.

Valcyte nauda, atrodo, iš dalies priklauso nuo CMV infekcijos laipsnio (175). Pacientams su žemo laipsnio infekcija medianinis išgyvenamumas buvo 33 mėnesiai, o turintiems aukšto laipsnio infekciją – 14 mėnesių.

Aukščiau aprašyta retrospektyvinė analizė sukėlė daug diskusijų, daugiausia apie integruotą šališkumą, būdingą tokiai nuo laiko priklausomai analizei (techniškai vadinamą „nemirtingo laiko šališkumu"). Tinkamai suplanuoti tyrimai bus būtini Valcyte efektyvumui glioblastomai įrodyti. Tuo tarpu daugelis pacientų, sužavėtų retrospektyvinės analizės rezultatais, įtraukė Valcyte į savo gydymo režimus, su savo onkologo palaiminimu ar be jo.

Valproic acid/sodium valproate (Depakote)

Įprastas priešepilepsinins vaistas, valproinė rūgštis (prekinis pavadinimas Depakote), yra histonų deacetilazės inhibitorius (aptartas epigenetikos skirsnyje). Jis taip pat turi pranašumą, kad neindukuoja kepenų fermentų, mažinančių chemoterapijos agentų koncentraciją serume, kas pasitaiko vartojant daugelį kitų priešepilepsinių vaistų (iš tiesų valproinė rūgštis gali padidinti chemoterapijos koncentraciją, todėl standartinės dozės turi būti stebimos dėl toksiškumo.

Retrospektyviniai duomenys

Tai, kad jos, o ne kitų priešepilepsinių vaistų, naudojimas galėtų pagerinti klinikinius rezultatus, patvirtina retrospektyvinis klinikinis tyrimas, palyginęs fermentus indukuojančius antikonvulsantus su valproine rūgštimi. Medianinis išgyvenamumas pirmiesiems (n=43) buvo 11 mėnesių, o medianinis išgyvenamumas gavusiems neindukuojančius fermentų priešepilepsinius vaistus (n=37) buvo 14 mėnesių (203). Valproinė rūgštis buvo pagrindinis priešepilepsiis vaistas šioje pastarojoje grupėje (85%). Panašūs rezultatai buvo gauti post-hoc Stupp tyrimo analizėje, kuri galutinai parodė temozolomide efektyvumą (204). Pacientams, gavusiems kombinuotą temozolomide + spindulinės terapijos protokolą, medianinis išgyvenamumas buvo 14 mėnesių nevartojusiems jokių antikonvulsantų, 14,4 mėnesio vartojusiems kitą vaistą nei valproinė rūgštis ir 17,4 mėnesio vartojusiems valproinę rūgštį. Panašus modelis pasireiškė ir 2 metų išgyvenamumo rodiklyje: 25%, 26% ir 30,6%.

Retrospektyvinis tyrimas iš Sloan-Kettering duomenų rinkinio davė panašų rezultatą. Pacientai, vartojantys valproinę rūgštį, turėjo medianinį išgyvenamumą 16,9 mėnesio prieš 13,6 mėnesio vartojusiems kitus prieštraukulinius vaistus. Kai analizė buvo ribota pacientams, gavusiems valproinę rūgštį spindulinės terapijos metu, atitinkami medianiniai išgyvenamumai buvo 23,9 mėnesio prieš 15,2 mėnesio (318).

Nors pirmiau pateikti rezultatai palaiko valproinės rūgšties naudojimą dėl jos gebėjimo slopinti HDAC, naujausia Korėjos studija tiesiogiai palygino 38 pacientus, prospektyviai įtrauktus gauti Keppra, su 42 pacientais, vartojusiais valproinę rūgštį kaip kontrolinę grupę. Medianinis laikas be progresavimo buvo 9,3 mėnesio Keppra ir 6,5 mėnesio valproinei rūgščiai. Bendrasis išgyvenamumas buvo 26 mėnesiai prieš 16 mėnesių (205). Šioje santraukoje nėra visų detalių apie vaistų dozavimą ar tvarkaraštį, ir yra įmanoma, kad valproinė rūgštis yra veiksmingesnė kaip adjuvantas spindulinės terapijos fazėje, o Keppra gali būti veiksmingesnis mėnesinių temozolomide ciklų metu, ypač navikams su nemetilintu MGMT. Žr. Keppra (levetiracetam) skirsnį šiame skyriuje (aukščiau) dėl Keppra kaip chemosensibilizatoriaus glioblastomos terapijoje aptarimo.

Prospektyviniai duomenys

Įspūdingiausi rezultatai su valproine rūgštimi buvo pranešti smegenų navikų centro prie Nacionalinio vėžio instituto 2014 m. SNO susitikime. Prospektyviajame 37 naujai diagnozuotų pacientų tyrime valproinė rūgštis 25 mg/kg per dieną doze buvo naudojama šešių savaičių kombinuotos chemoradiacijos metu. Medianinis išgyvenamumas buvo labai įspūdingas – 29,6 mėnesio, o medianinis PFS buvo 10,5 mėnesio. Tyrimas buvo pilnai paskelbtas 2015 m. liepos mėn. (319).

Besitęsianti diskusija

2016 m. buvo atlikta labai didelė retrospektyvinė analizė (337), paremta duomenimis iš keturių didelių randomizuotų klinikinių tyrimų, siekiant pagrįsti 3 fazės valproinės rūgšties kaip priedo prie standartinio glioblastomos gydymo tyrimo poreikį. Šis bendras duomenų rinkinys buvo paimtas iš AVAglio ir RTOG0825 tyrimų kontrolinių grupių bei abiejų CENTRIC ir CORE klinikinių tyrimų, testavusių cilengitide kartu su standartiniu gydymu, grupių. Ši bendra validavimo kohorta sudarė 1582 pacientus. Pirmoje šios didelės validavimo kohortos analizėje nebuvo rastas reikšmingas skirtumas išgyvennamume be progresavimo (PFS) ar bendrajame išgyvenamume (OS) tarp valproinės rūgšties vartotojų (vienų ar kartu su kitais priešepilepsiniais vaistais) ir nevartotojų tyrimo pradžioje.

Tolesnėje analizėje tendencija link pagerintos PFS ir OS valproinės rūgšties kaip priešepilepsinės monoterapijos vartotojų (palyginti su negaunančiais priešepilepsinės terapijos ar gaunančiais tik fermentus indukuojančius priešepilepsinius vaistus) išnyko po koregavimo dėl kitų prognostinių veiksnių. Kai analizė buvo sutelkta į pacientus, gavusius valproinę rūgštį tiek tyrimo pradžioje prieš radiochemoterapiją, tiek pirmojo kontrolinio vizito po radiochemoterapijos metu, nebuvo rastas reikšmingas PFS ar OS skirtumas, palyginti su pacientais, negavusiais jokių priešepilepsinių vaistų abiejuose laiko taškuose. Ši pastaroji analizė neapėmė pacientų iš RTOG 0825 tyrimo dėl duomenų trūkumo.

Panašios analizės nerado PFS ar OS pranašumo pacientams, vartojusiems levetiracetam (Keppra) pradinėje stadijoje, nei pacientams, vartojusiems levetiracetam tiek tyrimo pradžioje, tiek pirmojo kontrolinio vizito po radiochemoterapijos metu (palyginti su pacientais, nevartojusiais jokių priešepilepsinių vaistų abiejuose laiko taškuose). Tačiau, kadangi vienas pagrindinių siūlomų levetiracetam išgyvenamumo naudos mechanizmų yra MGMT slopinimas, galima teigti, kad ilgalaikis šio vaisto vartojimas mėnesinių adjuvantinių temozolomide ciklų metu yra labiausiai rūpimas laikotarpis, o ne laiko taškai iš karto prieš ar po chemoradiacijos.

Pažymėtina, kad šio tyrimo koresponduojantis autorius yra Michael Weller, kuris taip pat buvo pirmasis 2011 m. retrospektyvinės analizės, radusios valproinės rūgšties išgyvenamumo pranašumą remiantis lemiamo 2005 m. EORTC-NCIC tyrimo duomenimis, autorius. Priešingai nei tas ankstesnis tyrimas, neigiami šio tyrimo radiniai verčia autorius daryti išvadą, kad net jei valproinės rūgšties išgyvenamumo pranašumas būtų įrodytas prospektyviniu randomizuotu III fazės tyrimu, pranašumas greičiausiai būtų toks nedidelis, kad jam patvirtinti reikėtų 5000 pacientų imties. Autoriai taip pat pripažįsta, kad pagrindinis tyrimo trūkumas yra tai, kad pacientai buvo suskirstyti į priešepilepsinių vaistų vartojimo kategorijas pagal vartojimą viename tyrimo pradžios laiko taške (ir antrame laiko taške po radiochemoterapijos pacientų pogrupiui), taip pat kad abiejų vaistų (valproinės rūgšties ir levetiracetam) dozės ir vartojimo trukmė tarp pacientų reikšmingai skyrėsi.

Atsakydami šio tyrimo kritikams (atsidaro naujame lange) (338), autoriai vėl pripažįsta, kad pagrindinis jų tyrimo trūkumas yra „patikimų duomenų apie valproinės rūgšties dozę ir vartojimo trukmę stoka". Jie toliau rašo: „Galima manyti, kad geram poveikiui glioblastomai reikėtų ankstyvaus ir didelių dozių gydymo valproine rūgštimi, nors jokie kategoriniai duomenys iš tiesų nepalaiko šio teiginio. Todėl manome, kad tokios analizės, kaip čia pristatytos, nėra tinkamos visiškai atmesti valproinės rūgšties poveikį rezultatams, ypač mažytėse pogrupėse su unikaliomis biologinėmis savybėmis. Tačiau mūsų duomenys yra pakankamai tvirti, kad atmestų bet kokį didelį valproinės rūgšties poveikį, ypač reikšmingose glioblastomos pacientų dalyse".

Šiame kontekste įdomu prisiminti, kad aukščiau minėtas II fazės valproinės rūgšties kartu su standartine radiochemoterapija tyrimas (319) naudojo gana dideles Depakote dozes (25 mg/kg/dieną), ir kad dauguma pacientų, vartojančių vaistą traukulių kontrolei, gali nevartoti tokių didelių dozių. Nors EORTC smegenų navikų grupė ir šios naujausios didelės retrospektyvinės studijos autoriai (Happold, Weller ir kt.) daro išvadą, kad valproinė rūgštis turi mažai arba visai neturi išgyvenamumo naudos kaip priešnavikinė terapija neatrinktoms glioblastomos kohortoms, II fazės tyrimo duomenys rodo, kad didesnės valproinės rūgšties dozės (25 mg/kg per dieną) šešių savaičių radiochemoterapijos metu gali suteikti išgyvenamumo naudą, nors prospektyvūs randomizuoti tyrimai dar turi būti atlikti. Problema gali būti ta, kad tipinės prieštraukulinės valproinės rūgšties dozės gali būti nepakankamos nuosekliam HDAC slopinimui. Kaip klausia Happold et al.: „ar valproinė rūgštis tikrai yra geriausias histonų deacetilazės inhibitorius tirti šiame kontekste?". Nauji HDAC inhibitoriai, tokie kaip panobinostat, yra tiriami klinikiniuose glioblastomos tyrimuose, ir nors nauji HDAC inhibitoriai gali būti rasti veiksmingesni nei valproinė rūgštis, pastaroji turi pranašumų – ilgą klinikinę naudojimo istoriją gliomų pacientams, yra be patento ir nebrangi, todėl prieinama neregistruotam naudojimui.

3 perprofiluotų vaistų ir Temodar tyrimas

Aukščiau pateiktas vaistų sąrašas neišsemia senesnių vaistų, galinčių pagerinti gydymo rezultatus, kai pridedami prie standartinio gydymo, sąrašo. Esminis klausimas yra tai, ar šių vaistų derinių naudojimas iš tiesų pagerina rezultatus klinikoje.

Labiausiai nuvylė gydymo derinio, apėmusio Temodar, thalidomide ir celebrex naujai diagnozuotiems pacientams, rezultatas (134). Penkiasdešimt GBM pacientų gavo standartinę spindulinę terapiją, po kurios sekė standartinis mėnesinis didelių dozių Temodar tvarkaraštis kartu su celebrex ir thalidomide. Medianinis išgyvenamumas nuo diagnozės momento buvo 16,1 mėnesio ir 2 metų išgyvenamumas buvo 21%, atrodo, ne pagerėjimas, palyginti su dabartiniu auksiniu gydymo standartu.

Pozityvesni rezultatai buvo gauti 1 fazės tyrime (135) skirtingų Temodar, thalidomide, accutane ir celebrex derinių. Nors tyrimo tikslas buvo faktorinis dizainas skirtingų 2 ir 3 krypčių derinių, nebuvo įtraukta pakankamai pacientų į įvairias tyrimo grupes, kad būtų galima atlikti planuotus palyginimus pradinio pranešimo metu. Keturiasdešimt du pacientai buvo paskirti gauti Temodar vieną (kaitaliojamų savaičių tvarkaraščiu) arba Temodar kartu su vienu ar daugiau papildomų vaistų. Dėl neaiškių priežasčių 19 iš 42 pacientų gavo tik Temodar, o 23 pacientai gavo tam tikrą derinį. Deja, rezultatai buvo pateikti bendrai, neskiriant pacientų, gavusių skirtingus derinius, nei skiriant tuos, kurie gavo tik Temodar, nuo Temodar + papildomos terapijos. Nepaisant to, medianinis išgyvenamumas buvo 20 mėnesių, o dvejų metų išgyvenamumo rodiklis – 40%, nepaisant 12 pacientų, kurie niekada negavo jokių derinių dėl ankstyvos progresijos, įtraukimo. Autoriai taip pat pažymėjo, kad dešimt pacientų buvo gyvi nuo 4,8 iki 6,9 metų nuo įstojimo į tyrimą.

Tęstinis pranešimas apie šio tyrimo 2 fazės dalį, susidedančią iš 155 pacientų, buvo pristatytas 2012 m. ASCO susitikime (136) ir pilnai paskelbtas NeuroOncology 2014 m. rugsėjį (išankstinė internetinė prieiga) (307). Pacientai buvo randomizuoti į vieną iš aštuonių grupių, maždaug po 20 pacientų kiekvienoje:

● Temodar vienas

● Temodar+isotretinoin (Accutane)

● Temodar+celecoxib

● Temodar+talidomidas

● Temodar+izotretinoinas+celekoksibas

● Temodar+izotretinoinas+talidomidas

● Temodar+celekoksibas+talidomidas

● Temodar+izotretinoinas+celekoksibas+talidomidas

Taigi, kiekvienam iš trijų papildomų vaistų buvo keturios grupės, kuriose tas vaistas buvo įtrauktas, ir keturios grupės, kuriose to vaisto nebuvo. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įvertinti trijų papildomų vaistų veiksmingumą, lyginant keturias grupes, kuriose vaistas buvo įtrauktas, su keturiomis grupėmis, kuriose to vaisto nebuvo, pagal išgyvenamumą be progresavimo, matuojamą nuo randomizacijos momento. Keturios grupės, kuriose buvo celekoksibas, rodė geresnio išgyvenamumo be progresavimo tendenciją, palyginti su keturiomis grupėmis be celekoksibo (rizikos santykis=0,8), nors poveikis nepasiekė formalaus statistinio reikšmingumo. Keturios grupės su izotretinoinu ir keturios grupės su talidomidu turėjo blogesnius rezultatus nei grupės be šių vaistų (rizikos santykiai atitinkamai 1,3 ir 1,2), nors ir šie skirtumai nepasiekė formalaus statistinio reikšmingumo.

Kai kiekviena iš 8 gydymo grupių buvo lyginama atskirai, Temodar ir izotretinoino derinys davė reikšmingai blogesnius rezultatus nei vien Temodar (rizikos santykiai 2 ir 2,2 atitinkamai išgyvenamumui be progresavimo ir bendrajam išgyvenamumui, palyginti su vien Temodar). Temodar+celekoksibo derinys davė rezultatą, lygiavertį vien Temodar (rizikos santykis=1). Visi kiti deriniai davė prastesnius rezultatus nei vien Temodar, nors kadangi kiekvienoje grupėje buvo tik apie 20 pacientų, tik Temodar+izotretinoino derinys pasiekė statistinį reikšmingumą (blogesnis išgyvenamumas, palyginti su vien Temodar). Taigi, naudojant šiame tyrime taikytas dozes ir schemas, tiek izotretinoinas, tiek talidomidas atrodė antagonistiniai, kai buvo derinami su Temodar, o izotretinoino antagonistinis poveikis Temodar veiksmingumui atrodė ypač reikšmingas. Kiti aukščiau cituoti rezultatai su talidomidu (9195, 317) rodo, kad bent su kai kuriais vartojimo parametrais talidomidas gali būti veiksmingas, ir yra požymių, kad mažesnės dozės yra veiksmingesnės.

CUSP9 (Coordinated Undermining of Survival Paths) su 9 perprofiluotais vaistais

2013 m. balandį pasirodžiusiame straipsnyje buvo pristatytas „konceptualiai naujas" požiūris į recidyvinę glioblastomą (10). Šiame straipsnyje įvairūs perprofiluoti vaistai, be metronominio temozolomido, siūlomi kaip plataus gydymo kokteilio dalis, įskaitant aprepitantą (vaistą nuo pykinimo), artezunatą (vaistą nuo maliarijos), disulfiramą (aptartą aukščiau), sertraliną (antidepresantą), kaptoprilį (ACE inhibitorių, naudojamą hipertenzijai gydyti), auranofiną (aukso junginį, naudojamą artritui gydyti), nelinavirą (vaistą nuo ŽIV) ir ketokonazolą (priešgrybelinį vaistą). Atnaujintoje šio derinio versijoje, pavadintoje CUSP9* (306), ritonaviras pakeitė nelinavirą, itrakonazolas pakeitė ketokonazolą, vario gliukonatas buvo pašalintas, o celekoksibas pridėtas. Visi šie vaistai turi platų in vitro įrodymų pagrindą, rodantį įvairių biocheminių procesų, lemiančių glioblastomos augimą, slopinimą, tačiau nė vienas dar neturi tradicinių įrodymų iš žmonių klinikinių tyrimų. Vis dėlto pagrindinis straipsnio autorių argumentas yra tas, kad pavienių gydymo priemonių bandymai izoliuotai yra pasmerkti nesėkmei, nes yra daugybė augimo kelių, kuriuos reikia slopinti vienu metu.