5. Hormonai ir vėžio gydymas

6 iš 19 · ~15 min. skaitymo

Vorinostatas, kartais žinomas kaip SAHA, FDA patvirtintas odos T ląstelių limfomos gydymui, yra histonų deacetilazės (HDAC) inhibitorius. Iki šiol vienas nedidelis klinikinis tyrimas testavo vorinostatą pacientams su recidyvine GBM (129). Nors PFS6 buvo tik 15%, keli pacientai turėjo pailgintus laikotarpius be progresavimo. Daug žadančių rezultatų gauta, kai vorinostatas buvo derinamas su avastin ir metronominiu temodar (50 mg/m kv.) 46 recidyvinės GBM pacientams. PFS6 buvo 52%, su 2 visiškais atsakais, 17 dalinių atsakų ir 20 stabilios ligos atvejų (130). Žinoma, kad vorinostatas yra sinerginis su įvairiais kitais agentais, įskaitant gleevec ir chlorochiną, bei kitus. Pavyzdžiui, vieno paciento su pineoblastoma atvejo aprašymas (131) naudojo accutane ir vorinostato derinį, kurio rezultatas buvo visiška regresija, trukusi bent trejus metus (paskutinė stebėsena).

Potencialiai svarbus histonų deacetilinimo aspektas yra tai, kad svarbus brokolių ir ypač brokolių daigų komponentas – sulforafanas – buvo įrodytas kaip galingas histonų deacetilinimo aktyvumo inhibitorius, matuojamas pagal jo lygį cirkuliuojančiame kraujyje. Šis poveikis buvo parodytas su vienkartine 68 g brokolių daigų doze (207). Tame pačiame straipsnyje taip pat pažymėta, kad česnako junginiai ir butiratas turėjo panašų poveikį.

5. Hormonai ir vėžio terapija

Skirtingai nuo tradicinės vėžio chemoterapijos, kuri naikina vėžines ląsteles tiesiogiai citotoksiniais mechanizmais, kitas požiūris taip pat gali pasirodyti veiksmingas: organizmo cirkuliuojančių hormonų pusiausvyros manipuliavimas siekiant sukurti kuo nepalankesnę aplinką navikų augimui.

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)

Angiotenzinas II yra peptidinis hormonas, gaminamas iš angiotenzino I angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) veikimu. Pagrindinis angiotenzino II poveikis yra vazokonstrikcija ir dėl to padidėjęs kraujospūdis. Todėl ACE inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai naudojami kaip antihipertenziniai vaistai, ypač esant širdies ligai. Pastaruoju metu šie vaistai buvo perprofiluoti naudojimui vėžio tyrimuose.

Retrospektyviame tyrime, paskelbtame 2012 m. (328), buvo tirtas steroidų taupymo poveikis angiotenzino II inhibitoriais, įskaitant ACE inhibitorius ir angiotenzino II receptorių blokatorius (ARB). Iš bendros 87 naujai diagnozuotų glioblastomos pacientų kohortos buvo atrinkti 29 pacientai, kurie buvo gydomi nuo aukšto kraujospūdžio prieš spindulinę terapiją. 18 iš jų buvo gydomi ACE inhibitoriais (n=3) arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (n=15). Nors šiame tyrime angiotenzino II inhibitorių nauda išgyvenamumui nebuvo pastebėta, 18 pacientų, gydytų angiotenzino II inhibitoriumi, reikėjo perpus mažesnės steroidų dozės, palyginti su visais kitais tyrimo pacientais (vidutinė prednizolono dozė – 29 mg per dieną, palyginti su 60 mg per dieną), ir šis skirtumas išliko statistiškai reikšmingas daugiaveiksnėje analizėje (p=0,003).

Vėlesniame retrospektyviame tos pačios grupės tyrime, paskelbtame 2016 m. sausį (329), dėmesys buvo sutelktas konkrečiai į angiotenzino II receptorių blokatorių klasės vaistus ir jų poveikį vazogeninei edemai glioblastomos pacientams. Šiame tyrime 11 pacientų, vartojančių angiotenzino II receptorių blokatorius (ARB) dėl hipertenzijos, buvo palyginti su 11 atitinkamų pacientų, turinčių panašų amžių, naviko dydį ir naviko vietą, bet nevartojančių vaistų nuo hipertenzijos. Pacientams, vartojantiems ARB, buvo pastebėtas reikšmingas 66 % FLAIR santykio sumažėjimas, palyginti su atitinkamais pacientais, nevartojančiais ARB. Kadangi FLAIR signalas gali rodyti tiek naviko infiltraciją, tiek vazogeninę edemą, perinavikinio FLAIR signalo pobūdis buvo įvertintas naudojant tariamojo difuzijos koeficiento (ADC) kartografavimą. Devyniems vertintiems pacientams, vartojantiems ARB, buvo nustatytas 34 % ADC santykių sumažėjimas, palyginti su jų atitinkamais kontroliniais asmenimis, nevartojančiais ARB, patvirtinant šios vaistų klasės gebėjimą mažinti perinavikinę edemą.

2015 m. tyrimas, taip pat atliktas grupės Prancūzijoje, rodo, kad angiotenzino II inhibitoriai (įskaitant ACE inhibitorius ir ARB) taip pat gali lemti geresnius išgyvenamumo rezultatus (330). Šiame tyrime dalyvavo 81 GBM pacientas. Septyni iš šių pacientų vartojo ACE inhibitorius, o 19 vartojo ARB dėl hipertenzijos. 26 pacientai, vartojantys angiotenzino II inhibitorius, turėjo didesnį išgyvenamumą be progresavimo ir bendrąjį išgyvenamumą (8,7 ir 16,7 mėnesio), palyginti su pacientais, nevartojančiais šių vaistų (7,2 ir 12,9 mėnesio). Angiotenzino II inhibitorių vartojimas buvo reikšmingas teigiamas prognostinis veiksnys tiek PFS, tiek OS daugiaveiksnėje analizėje.

Randomizuotas III fazės tyrimas Prancūzijoje (NCT01805453) neseniai (atsidaro naujame lange) baigė dalyvių įtraukimą ir tiria losartano (ARB) poveikį, palyginti su placebu, steroidų dozei, reikalingai edemai kontroliuoti paskutinę radioterapijos dieną. Kitas šios klasės vaistas, telmisartanas, geriau prasiskverbia į centrinę nervų sistemą (331) ir todėl gali būti geresnis pasirinkimas.

Beta adrenoblokatoriai (ypač propranololis) ir simpatinės nervų sistemos vaidmuo

Pastaruoju metu simpatinės nervų sistemos vaidmuo vėžio progresavime ir galimas beta adrenerginių antagonistų (beta adrenoblokatorių) vaidmuo sulaukė dėmesio kai kuriuose vėžio tyrimų bendruomenės sluoksniuose. Ankstyvieji tyrimai, susiejantys stresą su padidėjusiu vėžio progresavimo dažniu, paskatino epidemiologinius tyrimus, rodančius mažesnį vėžio dažnį tarp asmenų, vartojančių beta adrenoblokatorius. Beta adrenoblokatoriai, tokie kaip propranololis, neseniai buvo įtraukti į kontroliuojamus klinikinius vėžio tyrimus.

Simpatinė nervų sistema yra autonominės nervų sistemos dalis, dažniausiai siejama su „kovok arba bėk" reakcijomis. Simpatinė nervų sistema priklauso nuo katecholaminų, daugiausia epinefrino (adrenalino) ir norepinefrino (noradrenalino), kurie aktyvuoja dvi adrenerginių receptorių klases tiksliniuose audiniuose visame kūne: alfa ir beta adrenerginius receptorius (kurie toliau skirstomi į alfa1, alfa2, beta1, beta2 ir beta3 receptorius).

Tyrimai ir įrodymai, susiję su ryšiu tarp simpatinės nervų sistemos ir vėžio progresavimo, konkrečiau sutelkti į beta adrenerginius receptorius ir signalizaciją. Gyvūnų tyrimai įvairiuose vėžio modeliuose parodė, kad stresas prisidėjo prie naviko progresavimo, ir šiuos poveikius buvo galima blokuoti beta adrenoblokatoriais (333). Tiriamai mechanizmai yra įvairialypiai ir apima šiuos pasrovinius beta adrenerginės signalizacijos poveikius: priešuždegiminių citokinų, tokių kaip interleukinas 6 ir 8, stimuliaciją; padidintą makrofagų įtraukimą į navikus ir padidintą makrofagų genų, tokių kaip TGFB, VEGF, IL6, MMP9 ir PTGS2 (koduojančių COX-2 fermentą), raišką, kurie kartu skatina angiogenezę, invaziją ir imunosupresiją; 1 ir 2 tipo interferonų slopinimą, slopinant ląstelių tarpininkaujamą priešvėžinį imunitetą, ir sumažėjusią T limfocitų bei natūralių žudikių ląstelių funkciją; transkripcijos faktorių, skatinančių epitelinę-mezencheminę transformaciją, vedančią prie naviko metastazavimo ir invazijos, aktyvavimą; ir padidintą proangiogeninių augimo faktorių ir citokinų, tokių kaip IL6 ir VEGF, gamybą. 2015 m. apžvalgoje apibendrinami dabartiniai simpatinės imuninės sistemos įtakos vėžio progresavimui ir naviko mikroaplinkai įrodymai (334).

Klinikiniai įrodymai patvirtina beta adrenoblokatorių svarbą gydant vėžį. Epidemiologinis tyrimas Taivane (335) parodė, kad vėžio dažnis buvo labai sumažėjęs (30–50 %) tarp asmenų, vartojančių propranololį bent šešis mėnesius, įskaitant galvos ir kaklo vėžio bei stemplės, skrandžio, storosios žarnos ir prostatos vėžio dažnį. Smegenų vėžio dažnis buvo per mažas tiek propranololio, tiek ne propranololio grupėse, kad būtų pasiektas statistiškai reikšmingas sumažėjimas, nors smegenų vėžio rizika taip pat buvo mažesnė propranololio grupėje. Šiuos duomenis patvirtina neseniai JAV atliktas klinikinis kiaušidžių vėžio tyrimas, kuriame pacientės buvo suskirstytos į tas, kurios nevartojo beta adrenoblokatorių, tas, kurios vartojo senesnius nespecifinius beta adrenoblokatorius (tokius kaip propranololis), ir tas, kurios vartojo naujesnio tipo selektyvius beta adrenoblokatorius, specifinius beta1 adrenerginiams receptoriams. Kiaušidžių vėžio pacienčių, nevartojančių beta adrenoblokatorių, medianinis išgyvenamumas buvo 42 mėnesiai, vartojančių beta1 selektyvius agentus – 38 mėnesiai, o vartojančių neselektyvius beta adrenoblokatorius (pvz., propranololį) medianinis išgyvenamumas buvo 95 mėnesiai (336).

Vicus Therapeutics, įsikūrusi Moristaume, Naujajame Džersyje, yra kompanija, kurianti kombinuotą gydymą, vadinamą VT-122, susidedantį iš „chronomoduliuotos" propranololio (beta adrenoblokatorius, pirmą kartą patvirtintas FDA 1967 m.) ir etodolako (nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, pirmą kartą patvirtintas FDA 1991 m.) formuluotės. Abu vaistai yra nebepatentiniai ir prieinami kaip generikai. Vicus turi tris klinikinius tyrimus, registruotus clinicaltrials.gov: vienas, pradėtas 2007 m., tyrė VT-122 kaip kacheksijos gydymą

nesmulkialąstelinio plaučių vėžio pacientams (NCT00527319); kita (atsidaro naujame lange)s, pradėtas 2010 m., tiria

VT-122 kartu su sorafenibu hepatoceliulinei karcinomai (NCT01265576); (atsidaro naujame lange)trečias,

pradėtas 2013 m., tiria VT-122 progresuojančiam prostatos vėžiui (NCT01857817). (atsidaro naujame lange)

Neregistruotas clinicaltrials.gov yra tyrimas, pristatytas santraukos forma (atsidaro naujame lange)2015 m. ASCO susitikime, lyginantis mažos dozės kasdienį temozolomidą (20 mg du kartus per dieną) su VT-122 arba be jo recidyvinei glioblastomai. 20 pacientų buvo priskirti vien mažos dozės temozolomidui, o kiti 21 pacientas buvo priskirti mažos dozės temozolomidui plius VT-122. Pacientų charakteristikos santraukoje nepateiktos, išskyrus Karnofsky balą, kuris buvo virš 60 (mediana) abiejose grupėse. Labiausiai pastebimas rezultatas buvo medianinis bendrasis išgyvenamumas 17,6 mėnesio mažos dozės TMZ + VT-122 grupėje, palyginti su tik 9,2 mėnesio mažos dozės TMZ grupėje. VT-122 grupėje buvo 5 visiškas atsakas (24 %) ir 12 atsakų iš viso (57 %), palyginti su atitinkamais 5 % ir 35 % skaičiais grupėje, gavusioje vien TMZ. Vienerių metų išgyvenamumo rodiklis buvo 67 % VT-122 grupėje ir 30 % su vien TMZ. Trombocitopenijos, neutropenijos ir anemijos dažnis buvo didesnis VT-122 grupėje. Statistinio reikšmingumo testai santraukoje nebuvo pateikti. Nors šioje santraukoje trūksta svarbios informacijos (įtraukimo kriterijai, pacientų charakteristikos, išgyvenamumo be progresavimo duomenys, statistinis reikšmingumas ir kt.), medianinis 17,6 mėnesio išgyvenamumas recidyvinei glioblastomai yra intriguojantis, o 9,2 mėnesio medianinis išgyvenamumas mažos dozės TMZ grupėje yra artimesnis vidurkiui recidyvinės glioblastomos tyrimuose.

Skydliaukės hormono T4 (tiroksino) slopinimas

Remiantis pastebėjimais apie ryšį tarp hipotiroidinės būklės (slopintos skydliaukės funkcijos) ir geresnių rezultatų vėžio pacientams, žinomais bent nuo 1988 m., Aleck Hercbergs ir kolegos iš Cleveland Clinic atliko klinikinį tyrimą, paskelbtą 2003 m., kuriame 22 aukšto laipsnio gliomos pacientai buvo gydomi propiltiouracilu cheminiam hipotiroidizmui sukelti ir didelėmis tamoksifeno dozėmis (349). 15 pacientų turėjo glioblastomos diagnozę, o likusieji buvo 3 laipsnio gliomos. Pusė pacientų (11 iš 22) pasiekė hipotiroidinę būklę, nors klinikinių hipotiroidizmo simptomų nebuvo pastebėta. Išgyvenamumo analizė nustatė, kad medianinis 11 hipotiroidinių pacientų išgyvenamumas buvo 10,1 mėnesio, o medianinis nehipotiroidinės grupės išgyvenamumas buvo tik 3,1 mėnesio. Pakoregavus dėl jaunesnio hipotiroidinių pacientų amžiaus, išgyvenamumas vis dar buvo ilgesnis hipotiroidinėje grupėje, su ribinio statistinio reikšmingumo rodikliu (p=0,08).

Vėliau, 2005 m., atrastos skydliaukės hormonų ląstelės paviršiaus receptoriai ant αvβ3 (alfaVbeta3) integrinų suteikė jų vėžį skatinančio poveikio mechanizmą (350). Šis konkretus integrinas linkęs būti pernelyg ekspresuojamas vėžinėse ląstelėse, o skydliaukės hormonų stimuliacija šio integrino lemia padidėjusią angiogenezę, navikinių ląstelių proliferaciją ir atsparumą apoptozei (351).

Po 2003 m. tyrimo publikavimo daugelis onkologų ir vėžio pacientų kreipėsi į Hercbergs, todėl susidarė 23 pažengusio vėžio pacientų kohorta, neformaliai gydyta skydliaukės slopinimo terapija kartu su standartiniais gydymais (351). Pacientai, kurie vartojo sintetinį T4 dėl jau esamo hipotiroidizmo, buvo staigiai perkelti prie sintetinio T3 (Cytomel), ir trims iš šių pacientų buvo pastebėta greita ir ilgalaikė naviko remisija kartu su standartiniais gydymais. Likusiems pacientams buvo naudojamas metimazolas T4 lygiui sumažinti žemiau normos ribų, ir pacientai vėl gavo sintetinį T3 hormoną (Cytomel). To priežastis yra ta, kad nors T3 yra aktyvioji skydliaukės hormono forma, T4 afinitetas skydliaukės hormono receptoriui ant integrino yra didesnis nei T3, ir T4 yra stipresnis vėžinių ląstelių proliferacijos induktorius. T4 slopinimas ir T3 (Cytomel) papildymas todėl laikomas mažinančiu pagrindinį skydliaukės hormonų vėžį skatinantį poveikį, kartu vengiant klinikinių hipotiroidizmo simptomų, tokių kaip nuovargis.

Šiame tyrime dalyvavo keturi glioblastomos pacientai, įskaitant 67 metų vyrą su KPS 70 ir daline rezekcija, kuris išgyveno 36 mėnesius (3 metus), ir 64 metų vyrą su KPS 60, kuriam buvo atlikta tik biopsija ir kuris gyveno 48 mėnesius (4 metus). Abiejų šių pacientų tikėtinas išgyvenamumas buvo 10 mėnesių. Trečia glioblastomos pacientė moteris, 68 metų, turėjo žemą KPS – 40 ir išgyveno 8 mėnesius.

Keli pacientai buvo pašalinti iš tyrimo, kurie arba nepasiekė laisvojo T4 išeikvojimo, arba savanoriškai nutraukė gydymą (galbūt dėl naudos trūkumo suvokimo arba realaus naudos trūkumo). Todėl šiame tyrime pastebėtas 100 % atsako dažnis galbūt yra perdėtas, nors ilgas dviejų iš keturių pažengusios GBM pacientų išgyvenamumas tikrai rodo gydymo poveikį, nes vien standartiniai gydymai retai duoda tokius teigiamus rezultatus. Be to, Hercbergs et al. paskelbė atvejo aprašymą 64 metų paciento su regos kelio glioma, progresuojančia po standartinių gydymų, kuris reagavo į T4 išeikvojimą propiltiouracilu, po kurio sekė karboplatinos chemoterapija su 2,5 metų remisijos laikotarpiu ir bendruoju 4,5 metų išgyvenamumu (352).

II fazės klinikinis tyrimas, tiriantis T4 slopinimą metimazolu ir Cytomel (sintetiniu T3) kartu su standartiniu gydymu naujai diagnozuotai glioblastomai, pradėjo

pacientų įtraukimą Tel Avive, Izraelyje, 2016 m. pradžioje (NCT02654041). (atsidaro naujame lange)

Melatoninas

Tai natūraliai gaminamas hormonas, išskiriamas epifizės, reguliuojantis organizmo paros ritmą. Jis dažniausiai vartojamas dėl lėktuvo laiko skirtumo ir nemigos. Jis lengvai prieinamas bet kurioje sveikos mitybos parduotuvėje ir daugelyje vaistinių. Jo vaidmuo gydant vėžį buvo pagrįstas prielaida, kad jis stiprina imuninę sistemą, o dabartinė hipotezė yra ta, kad jis sustiprina T pagalbininkių ląstelių aktyvumą. Neseniai taip pat buvo įrodyta, kad jis slopina angiogenezę (225). Jis taip pat gali turėti tiesioginį citotoksinį poveikį kai kurioms vėžinių ląstelių rūšims, ypač melanomos ląstelėms. Jis neturi žinomo toksinio šalutinio poveikio.

Klinikiniai melatonino naudojimo vėžiui gydyti tyrimai daugiausia buvo atliekami Italijoje, kur jis buvo naudojamas arba kaip vienas agentas po spindulinės terapijos, arba kartu su įvairiais chemoterapijos ar imunoterapijos režimais, dažniausiai interleukinu 2. Dalis tokių kombinacijų pagrindimo yra ta, kad jis sumažina chemoterapijos šalutinį poveikį, ypač kraujo rodiklių atžvilgiu. Viename iš klinikinių tyrimų (226) 30 GBM pacientų buvo atsitiktinai priskirti arba vien radioterapijai (n=16), arba radioterapijai kartu su 20 mg/dieną melatonino (n=14). Melatoninas buvo tęsiamas po radioterapijos pabaigos. Išgyvenamumas buvo reikšmingai didesnis pacientams, gaunantiems melatoniną. Kalbant apie vienerių metų išgyvenamumo rodiklius, 6/14 pacientų, gavusių melatoniną, buvo gyvi, o tik 1/16 pacientų be melatonino buvo gyvas.

Šis GBM tyrimas apėmė palyginti nedidelį pacientų skaičių, todėl poveikis turėtų būti laikomas preliminariu, kol bus atliktas didesnis tyrimas. Tačiau panašūs rezultatai buvo gauti panašios struktūros tyrime dėl melatonino vartojimo pažengusiam plaučių vėžiui (227). Kaip ir GBM tyrime, žymus išgyvenamumo rodiklio padidėjimas buvo pastebėtas pacientams, gaunantiems melatoniną.

Iki šiol buvo atlikta bent tuzinas II fazės klinikinių tyrimų, naudojant melatoniną arba vieną, arba kartu su kitais agentais, ir penki III fazės tyrimai, kuriuose pacientai buvo atsitiktinai priskirti melatonino arba tam tikros kontrolinės grupės grupei. Dauguma jų buvo palyginti nedideli ir apėmė pacientus terminalinėse ligos stadijose, o tai galbūt yra priežastis, kodėl amerikiečių onkologai daugiausia jų nepaisė. Tačiau kai kurie tyrimai buvo gerokai didesni ir, atrodo, palieka mažai abejonių, kad melatoninas reikšmingai padidina chemoterapijos efektyvumą. Vienas didžiausių randomizuotų klinikinių tyrimų apėmė 250 pacientų su pažengusiu metastaziniu įvairių tipų vėžiu (228). Pacientai buvo atsitiktinai priskirti vien chemoterapijai (naudojant skirtingas chemoterapijas skirtingiems vėžio tipams) arba chemoterapijai plius 20 mg melatonino per dieną. Objektyvi naviko regresija įvyko 42 (įskaitant 6 visiškas regresijas) iš 124 pacientų, gaunančių melatoniną, bet tik 19/126 (su nuliu visiškų regresijų) kontrolinių pacientų. Panašus skirtumas buvo pastebėtas ir išgyvenamumo rodiklyje: 63/124 melatoniną gaunančiųjų buvo gyvi po vienerių metų, o tik 29/126 buvo gyvi iš gaunančiųjų vien chemoterapiją. Kitas tyrimas, apėmęs 100 pacientų su metastaziniu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (229), palygino vien chemoterapiją su chemoterapija kartu su melatoninu. Su vien chemoterapija 9 iš 51 paciento turėjo dalinę naviko regresiją, o 17 iš 49 chemo + melatonino pacientų turėjo arba visišką (n=2), arba dalinę (n=15) regresiją. Dvidešimt procentų vien chemo pacientų išgyveno vienerius metus ir nulis – dvejus metus, o atitinkami skaičiai chemo + melatonino grupei buvo 40 % ir 30 %. Melatoninas ne tik padidino chemoterapijos efektyvumą, bet ir reikšmingai sumažino jos toksiškumą.

Didžiausioje ataskaitoje dalyvavo 370 pacientų, suskirstytų į tris skirtingus vėžio tipus: plaučių vėžys (nesmulkialąstelinis), kolorektalinis vėžys ir skrandžio vėžys (230). Apibendrinant visus tris tipus, atsako dažnis (pacientų su naviko regresija procentas) buvo 36 % gydytiems chemoterapija ir melatoninu, palyginti su 20 % gydytiems vien chemoterapija. Atitinkami dvejų metų išgyvenamumo rodikliai buvo 25 % ir 13 %. Melatonino nauda buvo pastebėta visiems trims įtrauktiems vėžio tipams. Be to, pacientai, gaunantys melatoniną, turėjo mažiau šalutinių poveikių.

Šie tyrimai palieka mažai abejonių, kad melatonino poveikis yra kliniškai reikšmingas. Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad naudojant daugialypius epifizės sekrecijos komponentus vietoj vien melatonino, klinikinis efektyvumas dar labiau padidėja (231). Viena pastaba dėl melatonino vartojimo yra ta, kad neseniai atliktas randomizuotas tyrimas palygino spindulinę terapiją metastaziniam smegenų vėžiui su melatoninu ir be jo ir nerado melatonino naudos (232). Atsižvelgiant į tai, kad beveik visi melatonino naudojimą pagrindžiantys įrodymai atsirado jį pridedant prie chemoterapijos, gali būti, kad jis neteikia naudos pridedant prie spindulinės terapijos, galbūt dėl stiprių antioksidantinių savybių.

Vitaminas D

Daugybė laboratorinių tyrimų parodė, kad vitaminas D yra labai citotoksinis vėžinėms ląstelėms dėl kelių skirtingų mechanizmų (nors vadinamas vitaminu, teisingiau jį būtų laikyti hormonu). Nors dauguma tyrimų buvo sutelkti į jo gebėjimą aktyvuoti genus, kurie skatina vėžines ląsteles diferencijuotis į brandžias ląsteles, buvo nustatyti ir kiti poveikiai, įskaitant ląstelių ciklo reguliavimą, insulinui panašaus augimo faktoriaus slopinimą ir angiogenezės slopinimą (246). Tačiau kalcitriolio formos vitaminas D nėra lengvai naudojamas vėžio gydymui, nes dozės, sukeliančios priešvėžinį poveikį, taip pat sukelia hiperkalcemiją, kuri gali būti gyvybei pavojinga (pagrindinė vitamino D funkcija yra reguliuoti kalcio absorbciją ir rezorbciją iš kaulų ir dantų). Tačiau kaip ir daugelio vitaminų/hormonų atveju, bendrinis pavadinimas reiškia ne konkrečią cheminę struktūrą, o susijusių molekulių šeimą, kuri gali turėti skirtingų įvairių savybių. Vitamino D atveju keletas šių variantų (paprastai vadinamų analogais) parodė, kad efektyviai slopina vėžinių ląstelių augimą be tokio pat toksinės hiperkalcemijos laipsnio. 2002 m. straipsnyje Journal of Neurooncology (247) 10 pacientų su glioblastoma ir vienas su III laipsnio AA naviku gavo vitamino D formą, vadinamą alfakalcidoliu, 0,04 mikrogramų/kg per dieną doze, kuri nesukėlė reikšmingos hiperkalcemijos. Medianinis išgyvenamumas buvo 21 mėnuo, o trys iš vienuolikos buvo ilgalaikiai išgyvenusieji (daugiau nei 5 metai). Nors reagavusių į gydymą pacientų procentas nebuvo didelis, tai, kad bet koks palyginti netoksiškas gydymas gali sukelti bet kokį ilgalaikių išgyvenusiųjų skaičių, yra pastebėtina. Taip pat yra pagrįstų priežasčių manyti, kad vitaminas D yra sinerginis su retinoidais, tokiais kaip Accutane (248). Jo efektyvumas taip pat padidėja esant deksametazonui (249) ir įvairiems antioksidantams, ypač karnozinei rūgščiai, bet taip pat likopinui, kurkuminui, silibininui ir seleniui (250).

Alfakalcidiolis nėra prieinamas JAV, bet prieinamas Europoje ir Kanadoje. JAV gyventojams galima jį įsigyti iš įvairių internetinių pardavėjų. Taip pat reikia pažymėti, kad yra prieinami keli kiti vitamino D analogai, kurie taip pat turi gerokai sumažintą hiperkalceminį poveikį. Vienas iš jų, parikalcitolis, buvo sukurtas prieskydinės liaukos sutrikimui gydyti ir neseniai buvo kelių eksperimentinių tyrimų (251, 252, 253) objektas, kurie parodė, kad jis yra labai citotoksinis daugeliui skirtingų vėžio tipų. Atsižvelgiant į tai, kad kitos vitamino D formos buvo parodytos kaip labai citotoksinės glioblastomos ląstelėms ir kad gliomos ląstelės turi vitamino D receptorius, tikėtina, kad parikalcitolis turėtų būti veiksmingas ir glioblastomai. Deja, jo įprastą vartojimą apsunkina tai, kad jis prieinamas tik intraveninei injekcijai skirta forma.

Dažniausia vitamino D3 versija, randama sveikos mitybos parduotuvėse, yra cholekalciferolis, kuris yra kalcitriolio – organizmo naudojamos vitamino D formos – pirmtakas. Neseniai atliktas cholekalciferolio tyrimas su prostatos vėžio pacientais, kurių liga progresavo po standartinės terapijos (254), rodo, kad ši įprastinė vitamino D3 forma gali būti kliniškai naudinga. Penkiolika pacientų, kuriems nepavyko standartiniai gydymai, gavo 2000 TV per dieną. PSA lygis sumažėjo arba liko toks pat devyniems pacientams, o likusiems buvo nustatytas patikimas PSA didėjimo tempo sumažėjimas. Jokie pacientai nepranešė apie gydymo šalutinius poveikius.

Kadangi vitamino D kiekis serume neseniai buvo parodytas kaip atvirkščiai susijęs su vėžio dažniu, pastaruoju metu vyko nemažai diskusijų apie toksinę dozę. Dozės, siekiančios 5000–10 000 TV per dieną, atrodo saugios. Pastaruoju metu tapo įprasta moterims, kenčiančioms nuo osteoporozės su žemu vitamino D lygiu, skirti net 50 000 TV per dieną trumpiems laikotarpiams. Vis dėlto svarbu pažymėti, kad visos vitamino D formos retkarčiais gali sukelti pavojingą kalcio kiekį serume, iš dalies dėl didelio jų poveikio variabilumo tarp individų. Todėl svarbu stebėti kalcio kiekį kraujyje, ypač nustatant netoksinę dozę.