4. Kita chemoterapija

5 iš 19 · ~14 min. skaitymo

CCNU (lomustinas)

Pranešimas iš Vokietijos sujungė TMZ su CCNU (lomustinu), nitrozourėjos komponentu PCV derinyje (52). Pacientai (N=39) gavo CCNU pirmą kiekvieno 6 savaičių ciklo dieną ir TMZ 2–6 dienomis. Aštuoni pacientai gavo sustiprintas abiejų vaistų dozes, su kiek geresniais išgyvenamumo rezultatais (bet su žymiai padidėjusiu toksiškumu). Šiuo atveju visų pacientų rezultatai yra agreguoti. Medianinis išgyvenamumo laikas buvo 23 mėnesiai, o išgyvenamumo rodikliai buvo 47%, 26%, 18% ir 16% po 2, 3, 4 ir 5 metų atitinkamai. Keturi iš 39 pacientų neturėjo atkryčio 5 metų laikotarpiu. Tik 23 iš 39 pacientų buvo įvertinti dėl MGMT geno būklės. Tie, kurių genas buvo neaktyvus (metilintas MGMT promotorius), turėjo medianinį išgyvenamumą 34 mėnesius, o tie, kurių genas buvo aktyvus (nemetilintas MGMT promotorius), turėjo medianinį išgyvenamumą tik 12,5 mėnesio.

Šie rezultatai, įskaitant 5 metų išgyvenamumo rodiklį 16%, yra vieni geriausių kada nors paskelbtų, nors ir su santykinai nedideliu pacientų skaičiumi. Tačiau taip pat reikia įvertinti, kad pacientai, kuriems pasireiškė atkrytis, gavo intensyvų įvairių tipų gelbstintį gydymą, kuris galėjo žymiai prisidėti prie išgyvenamumo laiko. CCNU pridėjimas prie

standartinio gydymo naujai diagnozuotai glioblastomai šiuo metu tiriamas III fazės (atsidaro naujame lange)

tyrime (atsidaro naujame lange) Vokietijoje.

BCNU (karmustinas) ir Gliadel (karmustino plokštelės)

Temodar derinys su BCNU, tradicine glioblastomų chemoterapija, taip pat buvo tirtas, tačiau jį komplikavo toksiškumo klausimai ir optimalus dozavimo grafikas abiems vaistams. Tačiau neseniai paskelbtas pranešimas apie pacientus su navikais, atsinaujinusiais po spindulinės terapijos, bet be ankstesnės chemoterapijos, neparodė jokios naudos derinant BCNU su Temodar, palyginti su vien Temodar, nes PFS6 deriniui buvo tik 21%, lydimas žymaus toksiškumo (53).

Svarbi BCNU naudojimo variacija buvo polimerinių plokštelių, žinomų kaip gliadel, sukūrimas. Kelios tokios plokštelės implantuojamos po visą naviko vietą operacijos metu. Tada BCNU palaipsniui difunduoja iš plokštelių į aplinkinę smegenų audinį. Galima gydymo problema yra ta, kad vaistas difunduoja tik nedideliu atstumu nuo implantavimo vietų, todėl nepasiekia reikšmingų naviko dalių. Tačiau III fazės klinikinis tyrimas parodė, kad recidyvinių aukšto laipsnio gliomų išgyvenamumo laikas yra reikšmingai pailgėjęs naudojant gliadel plokšteles, palyginti su kontroliniais tiriamaisiais, gavusiais plokšteles be BCNU, nors išgyvenamumo laiko padidėjimas, nors ir statistiškai reikšmingas, buvo santykinai kuklus (54). Tikriausiai geriausias gliadel kaip pradinio gydymo naudos įvertinimas gaunamas iš randomizuoto klinikinio tyrimo, atlikto Europoje (55), kuris pranešė apie medianinį išgyvenamumą 13,9 mėnesio pacientams, gavusiems gliadel, palyginti su medianiniu išgyvenamumu 11,6 mėnesio pacientams, kuriems buvo implantuotos placebo plokštelės. Kaip ir kitų chemoterapijos formų atveju, didesni skirtumai buvo matomi ilgalaikiam išgyvenamumui. Po 56 mėnesių stebėsenos laikotarpio 9 iš 120 pacientų, gavusių gliadel, buvo gyvi, palyginti su tik 2 iš 120 gavusiųjų placebą. Tačiau rezultatai nebuvo pateikti atskirai glioblastomoms ir kitoms aukšto laipsnio gliomoms, o tai rodo, kad rezultatai būtų buvę kuklesni vien glioblastomos pacientams.

Kai gliadel buvo derinamas su standartiniu TMZ + spindulinės terapijos protokolu, išgyvenamumo laikas, atrodo, buvo reikšmingai pagerintas, kaip įvertinta trijuose skirtinguose retrospektyviniuose klinikiniuose tyrimuose. Pirmajame, iš Moffitt vėžio centro Floridoje (56), derinys davė medianinį bendrąjį išgyvenamumą 17 mėnesių ir 2 metų išgyvenamumo rodiklį 39%. Antrajame klinikiniame tyrime, kurį pranešė Johns Hopkins, kur gliadel buvo sukurtas (57), 35 pacientai, gavę derinį, turėjo medianinį išgyvenamumo laiką 20,7 mėnesio ir 2 metų išgyvenamumą 36%. Trečiajame tyrime, atliktame Duke universitete (58), 36 pacientai, gavę gliadel kartu su standartiniu TMZ protokolu, turėjo medianinį išgyvenamumą 20,7 mėnesio ir 2 metų išgyvenamumą 47%. Duke kohorta taip pat gavo rotacinę chemoterapiją (įskaitant TMZ) po spindulinės terapijos. Svarbu nepamiršti, kad pacientai, galintys gauti gliadel, turi turėti operuojamus navikus, o tai neapima pacientų, kuriems atlikta tik biopsija ir kurių prognozė dėl to apskritai blogesnė. Šios atrankos paklaidą sunku įvertinti, tačiau tikėtina, kad ji sudaro reikšmingą dalį išgyvenamumo laiko pagerėjimo, kai gliadel +TMZ lyginamas su vien TMZ.

Pagrindinis gliadel privalumas yra tai, kad jis leidžia išvengti sisteminių intraveninio BCNU šalutinių poveikių, kurie gali būti žymūs – ne tik dėl žemų kraujo rodiklių, bet ir dėl reikšmingos didelių plaučių problemų rizikos. Tačiau gliadel sukelia savo šalutinius poveikius, įskaitant padidėjusią intrakranijinių infekcijų ir traukulių riziką. Vis dėlto sisteminio toksiškumo nebuvimas daro gliadel kandidatu įvairiems vaistų deriniams. Ypač pažymėtinas neseniai atliktas II fazės tyrimas su 50 pacientų su recidyviniais navikais, kuriame gliadel buvo derinamas su 06BG – vaistu, kuris išsekina MGMT fermentą, dalyvaujantį chemoterapijos sukelto pažeidimo taisyme, bet taip pat sukelia nepriimtiną kaulų čiulpų toksiškumą, kai chemoterapija skiriama sistemiškai. Išgyvenamumo rodikliai po šešių mėnesių, vienų metų ir dvejų metų buvo 82%, 47% ir 10% atitinkamai (59), o tai atrodo žymiai geriau nei ankstesniame klinikiniame tyrime su recidyviniais navikais naudojant gliadel be 06BG, kuriame atitinkami išgyvenamumo rodikliai buvo 56%, 20% ir 10%. Medianiniai išgyvenamumai taip pat buvo žymiai pagerinti pridėjus 06BG (50,3 savaitės, palyginti su 28 savaitėmis).

Panašiai daug žadančius rezultatus davė neseniai atliktas nedidelis tyrimas (16 naujai diagnozuotų pacientų), derinantis gliadel su karboplatina. Viena karboplatinos dozė buvo skirta 3–4 dienas po operacijos, kurios metu buvo implantuotos gliadel plokštelės, o karboplatina buvo atnaujinta užbaigus spindulinę terapiją. Medianinis išgyvenamumas buvo 22 mėnesiai (60).

Platinos junginiai

Rezultatų pagerėjimas, palyginti su gautais vien Temodar, taip pat buvo praneštas, kai Temodar buvo derinamas su cisplatina. Dviejuose klinikiniuose tyrimuose, atliktuose Italijoje (61, 62) su recidyvinių navikų pacientais, PFS6 buvo 34% ir 35%. Gydymo protokolas naujai diagnozuotiems pacientams, kuris taip pat, atrodo, davė geresnius rezultatus nei Temodar kaip vieninis agentas, derino Temodar ir su cisplatina, ir su etopozidu (VP16), skirtais per miego arteriją (63). Cisplatina ir etopozidasbuvo skirtas po operacijos ir tęstas tris ciklus kas 3 savaites, po to skirtas standartinis spindulinės terapijos ir mažų Temodar dozių protokolas, tada didelės Temodar dozės pagal 1–5 dienų kiekvieno mėnesio grafiką. 15 tirtų pacientų medianinis išgyvenamumas buvo 25 mėnesiai.

Prokarbazinas

Temodar taip pat buvo derinamas su prokarbazinu (64). Nors to tyrimo pranešimas neapėmė PFS6 statistikos, jis pranešė apie neįprastai didelį naviko regresijų procentą, o tai leidžia manyti, kad šis derinys gali būti veiksmingas.

Interferonai

Standartinis Temodar protokolas taip pat buvo derinamas su imunologiniu agentu – interferonu beta. Japonijos tyrime su 68 pacientais standartinis protokolas buvo taikomas vienas arba kartu su interferonu beta naujai diagnozuotoms glioblastomoms (65). Tik Temodar grupės medianinis išgyvenamumo laikas buvo 12,7 mėnesio, o gaunančiųjų papildomą interferoną – 19,9 mėnesio. Interferono pridėjimas atrodė ypač veiksmingas pacientams su aktyviu MGMT genu; medianinis išgyvenamumas buvo 17,2 mėnesio gaunantiems interferoną, palyginti su 12,5 mėnesio gaunantiems Temodar be interferono.

Tolesniame pranešime, apimančiame 122 pacientus, medianinis išgyvenamumas buvo 20 mėnesių gaunantiems standartinį Stupp protokolą ir 24 mėnesiai gaunantiems papildomą interferoną (315).

Temozolomidas taip pat buvo derinamas su interferonu alfa-2b, kuris davė PFS6 reikšmę 38% recidyvinės glioblastomos pacientams (66), žymiai geriau nei 21%, kai temozolomidas buvo naudojamas kaip vieninis agentas.

Avastin (bevacizumabas)

Reikšmingiausias pokytis vaistų deriniuose buvo antiangiogeninio vaisto Avastin (taip pat žinomo kaip bevacizumabas) pridėjimas prie standartinio Stupp protokolo. Kaip bus aptarta vėliau, Avastin turi FDA patvirtinimą glioblastomų, kurios atsinaujino ar progresavo po pradinio gydymo, gydymui. Keli klinikiniai tyrimai tyrė jo derinį su auksiniu standartu – Temodar protokolu. Tyrime, atliktame Duke universitete (N=70), mažų dozių Temodar ir Avastin buvo naudojami spindulinės terapijos metu, po to taikyta chemoterapija su Avastin, Temodar ir papildomu chemoterapijos agentu – irinotekanu (67). Medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 14,2 mėnesio, o bendrasis išgyvenamumas – 21 mėnuo. Pradiniame Stupp et al. klinikiniame tyrime, naudojant Temodar be Avastin, atitinkami rodikliai buvo 6,9 mėnesio ir 14,6 mėnesio. Taigi Avastin pridėjimas, atrodo, davė žymų išgyvenamumo pagerėjimą.

Papildomas šios naudos patvirtinimas gaunamas iš panašaus tyrimo, atlikto Niujorke (68). Avastin pridėjimas prie Stupp protokolo davė medianinį bendrąjį išgyvenamumą 23 mėnesių (N51), su vienerių metų išgyvenamumu 85% ir dvejų metų išgyvenamumu 43%.

Tačiau kitokią perspektyvą suteikia klinikinis tyrimas, atliktas UCLA (69), kuriame taip pat buvo naudojami ir Temodar, ir Avastin spindulinės terapijos metu ir po jos. Čia išgyvenamumas be progresavimo buvo 13,6 mėnesio, o medianinis bendrasis išgyvenamumas – 19,6 mėnesio, rezultatai panašūs į Duke tyrimo ir taip pat, regis, geresni nei Stupp protokolo. Tačiau pačios UCLA kontrolinė kohorta, gavusi standartinį Stupp protokolą, po kurio Avastin terapija buvo skirta kaip gelbstintis gydymas, kai vien Temodar nepavyko, suteikė antrą palyginimo grupę. Šiai kontrolinei kohortai medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 7,6 mėnesio, o medianinis bendrasis išgyvenamumas – 21,1 mėnesio. Pagal pastarąjį palyginimą, naudojant Avastin kaip pradinės terapijos dalį, išgyvenamumo laiko padidėjimo nematyti, nors išgyvenamumo be progresavimo padidėjimas rodo geresnę gyvenimo kokybę ilgesniam laikotarpiui.

Pastaruoju metu buvo atlikti du dideli randomizuoti III fazės klinikiniai tyrimai, lyginantys Stupp protokolą ir Stupp protokolą + Avastin, naujai diagnozuotiems pacientams. Pirmajame iš jų (70), žinomame kaip AVAglio tyrimas, medianinis PFS buvo 10,6 mėnesio gaunantiems Avastin, palyginti su 6,2 mėnesio gaunantiems tik Stupp protokolą – statistiškai reikšmingas skirtumas. Tačiau medianinis bendrasis išgyvenamumas nesiskyrė (16,8 mėnesio, palyginti su 16,7 mėnesio). Reikia pažymėti, kad kontrolinės grupės pacientai paprastai gaudavo Avastin po naviko progresavimo, todėl palyginimas iš tikrųjų buvo tarp anksti skirto Avastin ir Avastin, skirto tik po atkryčio. Papildomi rezultatai parodė, kad 72% Avastin grupės buvo gyvi po vienų metų, palyginti su 66% kontrolinės grupės, o dvejų metų išgyvenamumas buvo 34%, palyginti su 30%.

Antrajame iš šių didelių tyrimų (71), atliktame RTOG konsorciumo, dizainas buvo iš esmės panašus į AVAglio tyrimą, kaip ir rezultatai. Medianinis PFS buvo 10 mėnesių gaunantiems Avastin, palyginti su 7,3 mėnesio kontrolinėje grupėje (vėl statistiškai reikšmingas), o medianinis bendrasis išgyvenamumas buvo 15,7 mėnesio Avastin grupėje, palyginti su 16,1 mėnesio kontrolinėje – nereikšmingas skirtumas.

Geriausia šių rezultatų interpretacija yra ta, kad pacientai turi ilgesnį laikotarpį be naviko progresavimo ir, tikėtina, geresnę gyvenimo kokybę, kai Avastin naudojamas kaip pradinio gydymo dalis. Tačiau bendrajam išgyvenamumui naudos nėra, palyginti su Avastin atidėjimu iki atkryčio nustatymo. Papildomas rezultatų bruožas, kurio autoriai nepabrėžė, yra tai, kad bendrojo išgyvenamumo laikotarpiai nebuvo žymiai geresni, o daugeliu atvejų buvo blogesni, nei gauti derinant Stupp protokolą su įvairiais kitais gydymo agentais.

EGFR inhibitoriai: Iressa, Tarceva ir Erbitux (gefitinibas, erlotinibas ir cetuksimabas)

Šie trys vaistai, turintys FDA patvirtinimą keliems skirtingiems vėžio tipams, turi bendrą bruožą – jie taikosi į augimo signalizacijos kanalą, žinomą kaip epidermio augimo faktorius. EGFR receptorių hiperekspresija ar mutacija dalyvauja daugelio skirtingų vėžio rūšių augime, įskaitant daugiau nei pusę glioblastomų. Apskritai šių vaistų naudojimas kaip vieninių agentų davė nuviliančius rezultatus, nors pasitaikė pavienių ilgalaikių išgyvenusių. Daug žadančių rezultatų gauta, kai EGFR inhibitoriai buvo naudojami kartu su Stupp protokolu.

Kai tarceva buvo pridėta prie standartinio Temodar protokolo naujai diagnozuotiems pacientams, medianinis išgyvenamumas buvo 15,3 mėnesio (N=97) viename tyrime (72) ir 19,3 mėnesio (N=65) antrajame tyrime (73). Antrojo tyrimo rezultatai buvo palyginti su dviem ankstesniais II fazės tyrimais, apimančiais panašią pacientų populiaciją, kuriuose Temodar buvo derinamas arba su talidomidu, arba su accutane. Tų tyrimų medianinis išgyvenamumas buvo 14,1 mėnesio.

Vidutiniškai teigiami ką tik aprašyto tyrimo rezultatai prieštarauja labai panašiam tyrimui (N=27), atliktam Cleveland klinikoje (74). Tame tyrime medianinis išgyvenamumas buvo tik 8,6 mėnesio, žymiai blogesnis nei rezultatai, gauti naudojant temodar be tarceva. Kaip suderinti prieštaringus rezultatus, neaišku.

Erbitux (taip pat žinomas kaip cetuksimabas) yra monokloninis antikūnas, kuris skiriasi nuo Iressa ir Tarceva, kurie yra mažos molekulės. Kadangi manoma, kad monokloniniai antikūnai nekerta hematoencefalinio barjero, natūralus lūkestis yra, kad Erbitux būtų neveiksmingas prieš smegenų navikus. Kaip vieninis agentas tai, atrodo, tiesa, nes PFS6 buvo tik 10% pacientams su recidyvinėmis aukšto laipsnio gliomomis (75). Tačiau kai Erbitux buvo pridėtas spindulinės terapijos fazėje pagal standartinį temozolomido protokolą 17 naujai diagnozuotiems pacientams (76), 87% pacientų buvo gyvi metų pabaigoje ir 37% neturėjo progresavimo. Medianinis išgyvenamumo laikas nebuvo pasiektas pranešimo metu (santrauka konferencijoje). Galbūt svarbu pažymėti, kad kai kurie tyrėjai mano, kad spindulinė terapija laikinai pažeidžia hematoencefaninį barjerą, o tai leistų monokloniniam antikūnui, tokiam kaip erbitux, pasiekti naviką.

Svarbus pokytis identifikuojant pacientus, kurie gali reaguoti į tarceva, atsirado iš tyrimo (77), kuriame gliomų pacientų navikų patologijos taip pat buvo įvertintos dėl antro baltymo, vadinamo PKB/AKT, lygių. Tai signalizacijos kanalas, atsirandantis dėl PTEN geno – naviko slopintojo geno, dažnai mutuojančio glioblastomose – inaktyvacijos. Nė vienas navikas su aukštais PKB/AKT lygiais nereagavo į gydymą Tarceva, tuo tarpu 8 iš 18 navikų su žemais lygiais reagavo. Šio metodo tobulinimas tyrė tris skirtingus baltymus: PTEN ekspresiją, EGFR ekspresiją ir EGFR baltymo mutaciją, žinomą kaip EGFR variantas III (78). EGFR lygis nebuvo susijęs su klinikiniu rezultatu, tuo tarpu EGFR varianto III ir PTEN koekspresija stipriai prognozavo klinikinį rezultatą.

Kadangi PKB/AKT slopinimas turėtų padidinti EGFR inhibitorių veiksmingumą, šiuo metu tiriama gydymo strategija – EGFR inhibitorių derinimas su rapamicinu (prekinis pavadinimas rapamune, generinis pavadinimas sirolimus), esamu vaistu, naudojamu organų transplantacijose imuninei sistemai slopinti ir organų atmetimui užkirsti, bet kuris taip pat slopina mTOR kompleksą 1 – naviko augimo skatintoją, esantį žemiau AKT. I fazės tyrime (79) Iressa buvo derinama su rapamicinu 34 pacientams (25 GBM) su recidyviniais navikais; dviem pacientams buvo dalinė naviko regresija ir 13 pacientų pasiekė stabilią ligą. PFS6 buvo 24%. Antrajame klinikiniame tyrime (80) su 28 intensyviai gydytais pacientais, turinčiais žemą funkcionalumo lygį (medianinis Karnofsky balas 60), buvo skirtas Iressa arba Tarceva kartu su rapamicinu, ir rezultatas buvo toks, kad 19% pacientų turėjo naviko regresiją, o 50% turėjo stabilią ligą, su PFS6 reikšme 25%. Dar trečiajame klinikiniame tyrime (81), derinusiame tarceva ir sirolimą recidyvinei GBM, rezultatai buvo gerokai blogesni, su PFS6 reikšme tik 3%.

Alternatyvus PKB/AKT signalizacijos kanalo slopinimo metodas buvo pasiūlytas neseniai atliktame in vitro tyrime (82), kuriame Iressa ir Tarceva buvo testuojami dėl veiksmingumo prieš glioblastomos ląsteles, esant įprastam anticholesteroliniam vaistui lovastatinui. Vaistų veiksmingumas buvo labai sustiprintas deriniu, o lovastatino stiprinantis poveikis buvo nepriklausomas nei nuo EGFR varianto III lygio, nei nuo PTEN būklės.

Pirmiau aprašyti EGFR inhibitorių naudojimo GBM gydymui rezultatai svyruoja nuo vidutiniškai teigiamų iki minimalaus veiksmingumo. Šio kintamumo priežastys nėra akivaizdžios, nors gydymo veiksmingumas greičiausiai priklauso nuo daugelio genetinių žymenų. Taigi be individualaus naviko genetinės analizės sunku matyti pagrindą rekomenduoti jų naudojimą.

Viename neseniai paskelbtame straipsnyje (83), potencialiai labai svarbiame, pažymėta, kad navikai gali nereaguoti į anti-EGFR vaistus dėl antro augimo faktoriaus geno – insulinui panašaus augimo faktoriaus receptoriaus I (IGF1R) – aktyvacijos. IGF1R taip pat buvo nustatytas kaip atsparumo tamoksifenui ir įvairiems kitiems gydymo agentams šaltinis. Todėl pažymėtina, kad du iš aptariamų maisto papildų – silibininas ir likopenas – yra žinomi kaip IGF-I inhibitoriai. Tai leidžia manyti, kad silibininas ir likopenas galėtų žymiai padidinti bet kurio gydymo, paremto EGFR slopinimu, veiksmingumą. Metforminas, plačiai naudojamas vaistas nuo diabeto, taip pat žinomas kaip mažinantis IGF-1 lygį ir šiuo metu tiriamas kaip gydymas kelioms skirtingoms vėžio rūšims.

Svarbus klausimas yra, kaip EGFR inhibitorių veiksmingumas yra susijęs su anksčiau aptartais duomenimis, kad metronominis Temodar dozavimo grafikas duoda didelį išgyvenamumo pagerėjimą GBM su EGFR hiperekspresija. Visi šiame skirsnyje aptarti klinikiniai tyrimai naudojo standartinį Temodar grafiką, todėl neaišku, ar metronominis grafikas duotų kitokius rezultatus.

Gleevec (imatinibas)

Gleevec (taip pat žinomas kaip imatinibas), maža molekulė, taikanti specifinį geną, dalyvaujantį tam tikros leukemijos formos augime, sulaukė didelio dėmesio dėl savo beprecedenčio veiksmingumo. Kaip bus aptarta vėliau, ši bendra strategija – augimo signalų identifikavimas naviko augimui ir tada tų signalų ar jų receptorių taikymas – yra viena pagrindinių naujų vėžio tyrimų sričių. Tokie augimo signalizacijos kanalai dažnai dalyvauja keliuose skirtinguose vėžio tipuose. Nors Gleevec buvo sukurtas būtent lėtinei mielogeninei leukemijai, taip pat buvo įrodyta, kad jis slopina bendresnio tipo augimo signalą – trombocitų kilmės augimo faktorių (PDGF), kuris taip pat dalyvauja gliomų ir kitų vėžio formų augime (pvz., smulkialąstelinio plaučių vėžio). Laboratoriniai tyrimai patvirtino šio panašumo svarbą tuo, kad gleevec stipriai slopina gliomų augimą, todėl jau yra atlikta daug tyrimų, pranešančių apie jo naudojimą aukšto laipsnio gliomoms. Kai naudojamas kaip vieninis agentas recidyviniams navikams, jis, atrodo, turi minimalų aktyvumą, nes vienas tyrimas pranešė apie PFS6 reikšmę tik 11%, lydimai padidėjusios intrakranijinio kraujavimo rizikos (84), nors kitas tyrimas, naudojant skirtingus dozavimo lygius, pranešė apie keletą navikų regresijų, kurios vyko labai palaipsniui laikui bėgant (85). Daug žadančių rezultatų gauta, kai gleevec buvo derinamas su hidroksikarbamidu – senesniu vaistu, kuris vienu metu buvo laikomas radiosensibilizatoriumi ir turinčiu kitų funkcijų. Pradiniame tyrime (86) su šiuo deriniu, atliktame Vokietijoje, 5 iš 14 recidyvinės glioblastomos pacientų turėjo navikų regresijas, dar 5 turėjo stabilią ligą ir 4 turėjo ligos progresavimą. Tolesnis tyrimas (87) patvirtino šį aktyvumą ir pranešė apie PFS6 reikšmę 32%, su 4 iš 30 pacientų, gyvų be naviko progresavimo požymių daugiau nei dvejus metus po gydymo pradžios. Dar vienas tyrimas, atliktas JAV (88), davė PFS6 reikšmę 27%. Tačiau gerokai didesniame (N=220) daugiacentriniame klinikiniame tyrime (89) rezultatai buvo kur kas mažiau teigiami, nes PFS6 buvo tik 10% ir medianinis išgyvenamumas buvo 26 savaitės.

Šie apskritai nuviliami gleevec naudojimo smegenų navikams rezultatai galėjo atsirasti dėl kelių skirtingų priežasčių. Jis gali sunkiai kirsti hematoencefaliinį barjerą, ir gali sukelti kitokius atsparumo mechanizmus nei kiti gydymo agentai. Gleevec tyrime leukemijai, pavyzdžiui, buvo stebėti aukšti autofagijos lygiai, kuriuos galima slopinti vienalaikiu chlorochino ar kitų autofagijos inhibitorių naudojimu.

Svarbi gleevec naudojimo variacija buvo apriboti jo naudojimą pacientams su recidyviniais navikais, kuriems nustatyta trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (90) hiperekspresija. PDGFR yra hiperekspresionuojamas 50–65% navikų, ypač navikų, vadinamų antrinėmis glioblastomomis, kurios, kaip manoma, išsivystė iš žemesnio laipsnio navikų (priešingai de novo glioblastomoms, atsirandančioms be tokios evoliucijos). Šiai apribotai pacientų populiacijai PFS6 reikšmė buvo 53%.

Vorinostatas (Zolinza) ir epigenetikos vaidmuo

Nauja svarbi onkologijos tema yra epigenetika – genų ekspresijos modifikavimas kitais ląstelės biologijos aspektais. Vienas genų deaktyvinimo šaltinis yra fermentas, vadinamas histonų deacetilaze (HDAC). HDAC sukelia glaudų chromatino susivijimą, taip trikdydamos tinkamai veikti keliems svarbiems genams, įskaitant tuos, kurie gamina ląstelių ciklo reguliacinius baltymus, atvijimą. Slopindami HDAC, tokie vaistai kaip vorinostatas reaktyvuoja nutildytus genus, sukeldami mutuotų ląstelių apoptozę.