3. Optune (anksčiau NovoTTF100A), Novocure

4 iš 19 · ~7 min. skaitymo

Antrojoje santraukoje (nuoroda 326, santrauka ATPS38), Japonijos (atsidaro naujame lange) grupė bandė išsiaiškinti, ar daugiau nei 12 TMZ ciklų buvo naudingi išgyvenamumo prasme. Šio tyrimo pacientai buvo suskirstyti į keturias grupes: a) 12 ciklų, b) 24 ciklai, c) daugiau nei 24 ciklai iki atkryčio, ir d) daugiau nei 12 ciklų (ši grupė apima b) ir c) grupes). Kiekvienoje iš šių grupių buvo atitinkamai 12, 14, 12 ir 40 pacientų. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo išgyvenamumo be progresavimo skirtumo tarp a) ir b) grupių arba tarp c) ir d) grupių, tai rodo, kad 24 ciklai nėra naudingesni nei 12 ciklų. Išgyvenamumas be progresavimo po paskutinės chemoterapijos dienos taip pat reikšmingai nesiskyrė tarp a) ir d) grupių arba tarp c) ir d) grupių, tai rodo, kad tęsti ilgiau nei 12 ciklų nėra naudos. Svarbu pažymėti, kad pacientai, galėję tęsti TMZ gydymą bent 12 ciklų (visi šio tyrimo pacientai), turėjo medianinį išgyvenamumą be progresavimo 4,3 metų ir medianinį bendrąjį išgyvenamumą 6,3 metų. Šis tyrimas neparodė naudos tęsti TMZ ciklus ilgiau nei 12.

Standartinio gydymo derinimas su papildomais agentais

Nedaugelis onkologų mano, kad gydymas vienu agentu gali būti gydomasis. Problema yra rasti optimalius derinius, remiantis toksiškumu ir veikimo mechanizmų skirtumais. Prieš temozolomido įvedimą PCV derinys iš prokarbazino, CCNU ir vinkristino buvo plačiausiai naudojamas kombinuotas gydymas glioblastomoms, tačiau niekada nebuvo įrodyta, kad jo naudojimas duoda geresnį rezultatą nei gydymas vienu BCNU. Nepaisant to, dabar yra didelis kiekis tyrimų, tiriančių temozolomido derinimo su kitomis terapijomis poveikį, ir dauguma jų patvirtina nuomonę, kad tokie deriniai pagerina gydymo rezultatą, kartais žymiai. Įvairios papildomos terapijos aptariamos tolesniuose skyriuose.

2011 m. pavasarį FDA patvirtino ketvirtąjį gydymą glioblastomai. Skirtingai nuo trijų ankstesnių (gliadel, temozolomido ir Avastin), naujasis gydymas neapima jokių vaistų ar chirurgijos, o naudoja elektrodų „šalmą", kuris generuoja žemo lygio kintamąją elektros srovę. Nedidelė biotechnologijų bendrovė Izraelyje (Novocure) sukūrė įrenginį, pavadintą NovoTTF, remiantis eksperimentiniais duomenimis, kad elektro magnetiniai laukai trikdo naviko augimą, trukdydami ląstelių dalijimosi mitozės stadijai, dėl ko vėžinės ląstelės žūva, užuot proliferavusios (138). Sveikos smegenų ląstelės retai dalijasi, todėl joms poveikio nėra. Gydymas apima elektrodų rinkinio nešiojimą 18 ar daugiau valandų per dieną, kas leidžia pacientui gyventi kitais atžvilgiais normaliai. Dideliame klinikiniame tyrime (N=230) su intensyviai gydytomis recidyvinėmis glioblastomomis, pacientai atsitiktine tvarka gavo arba NovoTTF įrenginį, arba chemoterapiją, kurią parinko jų onkologai (139). PFS6 buvo 21% Novocure grupėje, palyginti su 15% chemoterapijos grupėje. Naviko atsakas pasireiškė 15% Novocure pacientų ir 5% kontrolinės grupės, skirtumas buvo statistiškai reikšmingas. Nė vienas rezultatas nėra labai įspūdingas, tačiau reikia pažymėti, kad pacientai, kuriems nepavyko keli ankstesni gydymai, turi apskritai blogą prognozę. Kai buvo atlikta pogrupių analizė pacientams su aukštesniu funkcionalumo lygiu, skirtumas buvo žymiai didesnis. Įrenginio nauda taip pat buvo reikšminga pacientams, kuriems anksčiau nepavyko Avastin. Taip pat verta pažymėti, kad gyvenimo kokybės rodikliai buvo gerokai aukštesni pacientams, naudojantiems įrenginį (140).

Ankstesniame bandomajame tyrime, apimančiame dešimt naujai diagnozuotų pacientų, Novocure įrenginys buvo naudojamas kartu su standartiniu Stupp protokolu ir davė medianinį išgyvenamumą 39+ mėnesių (141). Šiuo metu vyksta didesnis randomizuotas klinikinis tyrimas, lyginantis šį derinį su vien Stupp protokolu. Galutiniai šio III fazės tyrimo rezultatai buvo pristatyti konferencijose 2014 ir 2015 m. ir aprašyti 18 puslapyje, žemiau.

Ilgalaikėje stebėsenoje (142) pradinių 20 pacientų, gydytų TTF laukais bandomuosiuose tyrimuose (10 naudojo TTF kaip vienintelį agentą, 10 naudojo jį kartu su Temodar), keturi buvo be naviko 5–7 metus po gydymo. Pažymėtina, kad kai kuriems iš jų prireikė ilgo gydymo laiko naviko regresijai pasiekti, kai kuriems net po pradinio naviko augimo ankstyvuose gydymo etapuose.

Pacientų registro duomenų rinkinys (PRiDe)

Žurnalo Seminars in Oncology priedas pasirodė 2014 m. spalį, pristatantis kelis naujus NovoTTF100A sistemos, lapkritį pervadintos Optune, tyrimus. Vienas iš šių tyrimų (308) aprašo pacientų rezultatus, gautus iš Pacientų registro duomenų rinkinio (trumpai PRiDe), kuris apima visų recidyvinės glioblastomos pacientų, gydytų Tumor Treating Fields nuo 2011 m. spalio iki 2013 m. lapkričio, įrašus – iš viso 457 pacientus.

Medianinis bendrasis išgyvenamumas nuo NovoTTF terapijos pradžios visai kohortai buvo 9,7 mėnesio. Nors tai ilgiau nei 6,6 mėnesių mediana, gauta pagrindiniame III fazės tyrime, kuris lėmė įrenginio patvirtinimą 2011 m., yra reikšmingų skirtumų tarp dviejų pacientų populiacijų. PRiDe grupėje 33,3% buvo pirmo atkryčio, 26,9% buvo antro atkryčio ir 27,4% buvo trečio–penkto atkryčio. Priešingai, NovoTTF grupėje iš III fazės EF11 tyrimo 9% buvo pirmo atkryčio, 48% antro atkryčio ir 43% trečio–penkto atkryčio. Kadangi PRiDe grupėje buvo žymiai daugiau pacientų pirmo atkryčio metu, nenuostabu, kad medianinis bendrasis išgyvenamumas buvo ilgesnis.

Žvelgiant tik į pacientus pirmo atkryčio metu (33,3% PRiDe grupės, arba apie 152 pacientus), randame stebėtinai teigiamą bendrąjį išgyvenamumą – 20 mėnesių nuo NovoTTF terapijos pradžios. Joks kitas didelis glioblastomos tyrimas nepranešė apie tokį ilgą medianinį išgyvenamumą nuo pirmo atkryčio.

Be ankstesnių atkryčių skaičiaus, papildomi prognoziniai veiksniai, kurie buvo statistiškai reikšmingai susiję su ilgesniu bendruoju išgyvenamumu, apėmė laikymąsi reikalavimų (procentas laiko, kurį įrenginys veikia kiekvieną dieną) ir ankstesnę Avastin terapiją. Pacientai buvo suskirstyti į tuos, kurių laikymasis buvo lygus arba didesnis nei 75% (nešiojant įrenginį 18 valandų ar daugiau kasdien), ir tuos, kurių laikymasis buvo mažesnis nei 75% (nešiojant įrenginį vidutiniškai mažiau nei 18 valandų per dieną). Medianinis išgyvenamumas buvo 13,5 mėnesio tiems, kurių laikymasis buvo >75%, ir tik 4 mėnesiai grupėje, kurios laikymasis buvo <75%. Kai pacientų rezultatai buvo stratifikuoti pagal ankstesnį Avastin vartojimą, medianinis išgyvenamumas buvo 13,4 mėnesio pacientams, negavusiems ankstesnio Avastin, ir 7,2 mėnesio tiems, kurie buvo gavę ankstesnį Avastin. Iš viso 55,1% pacientų PRiDe duomenų rinkinyje buvo gavę ankstesnį Avastin gydymą.

Šį tyrimą riboja tai, kad nebuvo pateikti išgyvenamumo be progresavimo duomenys ar informacija apie gretutines terapijas, taikytas kartu su NovoTTF arba prieš pat jį (pavyzdžiui, kiek pacientų turėjo pakartotinę operaciją prieš NovoTTF gydymą?). Nepaisant to, 20 mėnesių medianinis išgyvenamumas su NovoTTF terapija nuo pirmo glioblastomos atkryčio yra rodiklis, kurį nedaug tyrimų, jei tokių apskritai yra, pasiekė iki šiol.

Optune kartu su chemoradiacija – naujas standartinis gydymas?

EF14 yra III fazės randomizuotas klinikinis tyrimas naujai diagnozuotai glioblastomai, kuris lygina standartinę chemoradiaciją, po kurios skiriamas Optune (NovoTTF) ir kasmėnesiniai Temodar ciklai, su chemoradiacija, po kurios skiriami tik kasmėnesiniai Temodar ciklai.

2014 m. lapkritį, kasmetiniame SNO susitikime Majamio paplūdimyje, Roger Stupp pateikė „vėlyvą" pranešimą perpildytai auditorijai, aprašydamas tarpinius išgyvenamumo rezultatus iš EF14 tyrimo, iš esmės atverdamas tai, kas gali tapti nauju standartiniu gydymu naujai diagnozuotai glioblastomai, laukiant FDA patvirtinimo. Šis tyrimas yra pirmasis svarbus III fazės tyrimas nuo „Stupp protokolo" įtvirtinimo 2005 m., pranešęs apie teigiamą, statistiškai reikšmingą išgyvenamumo naudą naujai diagnozuotai glioblastomai. Iš tikrųjų tyrimas buvo toks sėkmingas, kad buvo nutrauktas anksčiau, ir gruodžio 2 d. Novocure paskelbė, kad FDA patvirtino tiriamojo įrenginio išimties (IDE) papildymą, leidžiantį visiems kontrolinės grupės pacientams EF14 tyrime pradėti gauti terapiją su Optune navikus gydančiais laukais.

Tarpiniai rezultatai, pristatyti Majamyje, buvo paremti pirmaisiais 315 pacientų, įtrauktų į tyrimą, kurių stebėsena buvo bent 18 mėnesių. Iš jų 105 buvo randomizuoti į kontrolinę grupę ir 210 buvo randomizuoti gauti navikus gydančius laukus. Išgyvenamumas ir išgyvenamumas be progresavimo buvo matuojami nuo randomizacijos momento, kuris buvo vidutiniškai 3,8 mėnesio po diagnozės. Medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 7,1 mėnesio Optune grupėje, palyginti su 4 mėnesiais kontrolinėje grupėje (rizikos santykis 0,63, su aukštu statistinio reikšmingumo laipsniu, p=0,001). Medianinis bendrasis išgyvenamumas nuo randomizacijos buvo 19,6 mėnesio Optune grupėje, palyginti su 16,6 mėnesio kontrolinėje grupėje (rizikos santykis 0,75, statistiškai reikšmingas, p=0,034). 2 metų išgyvenamumas buvo 43% Optune grupėje, palyginti su 29% kontrolinėje grupėje. Reikia nepamiršti, kad visa ši statistika matuojama nuo randomizacijos, maždaug 4 mėnesius nuo diagnozės, o tai reiškia, kad medianinis bendrasis išgyvenamumas Optune grupėje siekia 24 mėnesius nuo diagnozės.

2015 m. spalio 5 d. pranešime spaudai paskelbta (atsidaro naujame lange), kad FDA patvirtino Optune kartu su temozolomidu naujai diagnozuotai glioblastomai, nepraėjus nė metams nuo pirmųjų tyrimo išgyvenamumo duomenų paskelbimo. Tai pirmasis terapijos patvirtinimas naujai diagnozuotai glioblastomai nuo temozolomido patvirtinimo šiai indikacijai 2005 m. kovą. Dviem mėnesiais vėliau, 2015 m. gruodį, preliminarūs EF14 tyrimo rezultatai buvo paskelbti Journal of the American Medical Association (327). Ši publikacija detalizavo rezultatus pirmųjų 315 įtrauktų pacientų – tų pačių pacientų, apie kuriuos buvo pranešta SNO 2015 kasmetiniame susitikime. Ankstesniame paragrafe pateikta statistika buvo skirta ketinimo gydyti (ITT) populiacijai. Papildoma išgyvenamumo analizė pagal protokolą vykdytai populiacijai (t. y. neįtraukiant pacientų, nepradėjusių antro temozolomido kurso arba turėjusių didelių protokolo pažeidimų) parodė bendrąjį išgyvenamumą nuo randomizacijos 20,5 mėnesio Optune grupėje ir 15,6 mėnesio kontrolinėje grupėje (tai yra apie 24,3 mėnesio ir 19,3 mėnesio nuo diagnozės) (HR=0,64, p=0,004). Visos populiacijos rezultatų nesitikima anksčiau nei 2016 m. pabaigoje.

Prieš nutraukiant šį tyrimą dėl sėkmės įrodymų, kontrolinės grupės pacientams buvo leista gauti antros eilės chemoterapiją atkryčio metu, o Optune grupės pacientams buvo leista tęsti Optune ir pridėti antros eilės chemoterapiją. Duomenys iš analizės, lyginančios gaunančius antros eilės chemoterapiją (įskaitant Avastin) su Optune kartu su antros eilės chemoterapija (įskaitant Avastin), buvo pateikti SNO 2015 kasmetiniame susitikime

(santrauka ATNT19). Duomenų (atsidaro naujame lange) nutraukimo data buvo 2014 m. gruodis. Medianinis išgyvenamumas nuo atkryčio buvo 11,8 mėnesio Optune kartu su chemoterapija, palyginti su 9,2 mėnesio vien antros eilės chemoterapijai. Statistinė analizė parodė, kad šis skirtumas yra reikšmingas (HR=0,61, p=0,043). Taigi pacientai, kuriems liga progresuoja gaunant Optune, gali gauti naudos tęsdami Optune ir pridėdami antros eilės gydymą, užuot tuo metu atsisakę Optune.