2. „Auksinio standarto" tobulinimo strategijos

3 iš 19 · ~15 min. skaitymo

In vivo mechanistinis tyrimas atskleidė, kad deksametazonas gali trukdyti spindulinei terapijai lėtindamas proliferaciją, dėl ko daugiau ląstelių patenka į labiau atsparios spindulinei terapijai G1 ląstelių ciklo fazę ir mažiau ląstelių – į jautresnę spindulinei terapijai G2/M fazę. Šis atradimas turi toli siekiančių pasekmių dėl galimo vaistų su citostatiniais veikimo mechanizmais trukdymo spindulinės terapijos veiksmingumui.

Autoriai baigia siūlydami, kad antikūnai prieš VEGF, visų pirma bevacizumabas (Avastin), galėtų būti naudojami kaip alternatyvus priešedeminis vaistas spindulinės terapijos metu vietoj steroidų. Tačiau šį panaudojimą reikia sverti atsižvelgiant į tai, kad dėl ankstesnio Avastin vartojimo galima netekti galimybės dalyvauti tam tikruose perspektyviuose klinikiniuose tyrimuose, nes ankstesnis Avastin vartojimas kai kuriuose iš šių tyrimų yra pašalinimo kriterijus.

Kova su chemorezistencija

Yra keletas būdų, kuriais vėžinės ląstelės išvengia citotoksinės chemoterapijos poveikio. Jau buvo minėta, kad chemoterapijos padaryta žala greitai atstatoma, dar nespėjus ląstelei žūti (dėl MGMT reparacijos fermento aktyvumo). Antras rezistencijos šaltinis yra tai, kad chemoterapijos agentas pašalinamas iš vėžinės ląstelės prieš kitą ląstelių dalijimąsi (chemoterapija paprastai veikia tik tas ląsteles, kurios dalijasi). Trečias būdas yra tai, kad chemoterapijos agentas neprasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Nors paprastai manoma, kad Temodar efektyviai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, empiriniai jo koncentracijos naviko audinyje tyrimai parodė, kad jo prasiskverbimas yra nepilnas.

Pagrindinis daugelio vėžio tipų chemorezistencijos šaltinis yra glikoproteinų transporto sistemos (techniškai vadinamos ABC transporteriais), kurios pašalina chemoterapijos agentą, kol jis nespėja sunaikinti ląstelės. Tai svarbu, nes chemoterapija veiksminga tik tada, kai ląstelės dalijasi, o bet kuriuo metu dalijasi tik dalis ląstelių populiacijos. Kuo ilgiau chemoterapija išlieka ląstelėje, tuo didesnė tikimybė, kad ji bus ląstelėje dalijimosi metu. Jei chemoterapijos vaisto pašalinimas galėtų būti slopinamas, chemoterapija iš principo turėtų tapti veiksmingesnė. Kalcio kanalų blokatoriai, apimantys plačiai vartojamus vaistus nuo hipertenzijos, tokius kaip verapamilis, buvo tiriami šiuo tikslu (11).

Deja, šie agentai turi stiprų poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, todėl pakankamai didelės dozės, galinčios sukelti klinikinę naudą, paprastai nepasiekiamos. Tačiau neseniai atliktas tyrimas (12) parodė didelę klinikinę naudą pacientėms su krūties vėžiu, naudojant palyginti mažą dozę (240 mg/dieną). Ankstesnis randomizuotas tyrimas su pažengusiu plaučių vėžiu (13) taip pat parodė reikšmingą verapamilio naudą, naudojant 480 mg/dieną dozę, tiek naviko regresijos dažnio, tiek išgyvenamumo trukmės atžvilgiu. Be to, verapamilio derinys su tamoksifenu (kuris pats blokuoja pašalinimą kiek kitokiu mechanizmu) gali padidinti klinikinę naudą (14). Laboratoriniuose tyrimuose kalcio kanalų blokatoriai nikardipinas ir nimodipinas (15, 16) taip pat parodė efektyvų chemoterapijos veiksmingumo didinimą ir gali turėti tiesioginį poveikį naviko augimui. Chinino dariniai, tokie kaip chinidinas ir chlorochinas, taip pat slopina pašalinimo siurblį. Vienas iš stipriausių pašalinimo siurblio inhibitorių yra įprastas vaistas, naudojamas alkoholizmo gydymui – Antabuse (dar žinomas kaip disulfiramas), nors kol kas jis nebuvo tirtas kliniškai (17,18). Dar viena vaistų klasė, palaikanti chemoterapijos agentą ląstelėje ilgesnį laiką, yra protonų siurblio inhibitoriai, naudojami rūgšties refliukso gydymui (pvz., Prilosec) (19). Vienas iš būdų blokuoti glikoproteinų siurblį be didelių toksinių dozių yra derinti kelis agentus kartu, naudojant mažesnes kiekvieno atskiro agento dozes, nes laboratoriniuose tyrimuose buvo parodyta, kad skirtingų agentų derinimas yra sinerginis (20).

Įvairūs kiti esami vaistai taip pat parodė chemoterapijos veiksmingumo didinimą, dažnai nežinomais mechanizmais. Statinų grupės vaistai, naudojami aukštam cholesterolio kiekiui gydyti, tokie kaip simvastatinas, laboratoriniuose tyrimuose parodė BCNU poveikio sustiprinimą (21), tačiau dar nebuvo derinami su chemoterapija jokiame paskelbtame klinikiniame tyrime.

Dar vienas įprastas vaistas, turintis daug žadančių priešvėžinių savybių, yra metforminas, sukurtas II tipo diabeto gydymui. Nedideliame Rumunijoje atliktame tyrime (22), prieinamame tik santraukos pavidalu, aštuonių naujai diagnozuotų aukšto laipsnio gliomos pacientų naviko audinys buvo testuojamas jautrumui temozolomidui su metforminu arba be jo, ir septyniais atvejais jautrumas temozolomidui buvo žymiai didesnis su metforminu.

Daugiausiai žadantys klinikiniai kovos su chemorezistencija rezultatai gauti pridėjus chlorochiną, seną priešmaliarinį vaistą, prie tradicinio chemoterapijos agento BCNU. Žr. Skyrius 5, Chlorochino skyrių, kur pateikta daugiau informacijos.

Hematoencefalinio barjero (HEB) sutrikdymas taip pat yra potencialiai labai svarbus ir buvo plačiai tiriamas. Klausimą apsunkina tai, kad naviko audinys jau turi iš esmės sutrikdytą HEB (tai yra kontrastinių medžiagų naudojimo navikui identifikuoti pagrindas). Tačiau šis sutrikdymas yra nepilnas, todėl bet kuris chemoterapijos agentas, kuris neprasiskverbia pro nepažeistą HEB, nepasieks visų naviko dalių. Buvo tiriami įvairūs HEB sutrikdymo būdai, tačiau nė vienas nebuvo visuotinai sėkmingas, daugiausia dėl sisteminio šalutinio poveikio. Tačiau neseniai buvo nustatyta, kad įprasti erekcijos disfunkcijos vaistai (Viagra, Levitra, Cialis) sutrikdo HEB laboratoriniuose gyvūnuose. Žiurkių smegenų naviko modelyje Viagra arba Levitra pridėjimas prie įprasto chemoterapijos agento Adriamycin žymiai pailgino išgyvenamumo trukmę (26). Tačiau nuo šių laboratorinių tyrimų praėjo kelerius metų, ir žmogaus klinikinių rezultatų dar nepaskelbta; dažnai tokie vėlavimai rodo, kad metodas nepasirodė veiksmingas.

Antras agentas, atveriąs HEB, yra metamfetaminas (27). Pažymėtina, kad selegilinas, vaistas, dažnai naudojamas Parkinsono ligos gydymui, katabolizuojamas į metamfetaminą ir galėtų būti patogesnis būdas gauti vaistą be vyriausybinių apribojimų jo vartojimui.

Chemoterapijos grafiko optimizavimas

Standartinis pilnos dozės Temodar vartojimo grafikas yra 1–5 dienos kas 28 dienų ciklą. Didelis EORTC-NCIC tyrimas (2005), aprašytas anksčiau, taip pat pridėjo kasdienį Temodar vartojimą spindulinės terapijos metu mažesne doze, po kurio sekė standartinis penkių dienų grafikas, pasibaigus spindulinei terapijai. Tačiau niekada nebuvo pateikta įtikinamo pagrindimo, kodėl šis standartinis grafikas turėtų būti pirmenybinis prieš įvairias alternatyvas, ir vis labiau abejojama, ar standartinis grafikas iš tiesų yra optimalus. Vienas iš pirmųjų nedidelių klinikinių tyrimų su Temodar naudojo kasdienį grafiką su mažesnėmis dozėmis (28), kuris davė klinikinius rezultatus, atrodo, geresnius nei gauti standartiniu grafiku, nors ir remiantis nedideliu pacientų skaičiumi.

Be standartinio grafiko, buvo tiriami trys kiti grafikai: (1) „metronominis" mažos dozės kasdienis grafikas; (2) kaitaliojamų savaičių grafikas; (3) „intensyvios dozės" grafikas, kai Temodar vartojamas 1–21 dienomis kas 28 dienų ciklą. Nors galima palyginti šių skirtingų tyrimų rezultatus tarp skirtingų klinikinių tyrimų, tik keli tyrimai palygino skirtingus grafikus to paties klinikinio tyrimo viduje.

Viename randomizuotame tyrime su naujai diagnozuotais pacientais kaitaliojamų savaičių grafikas buvo lyginamas su metronominiu grafiku (29). Vienerių metų išgyvenamumo rodikliai buvo 80% prieš 69%, o dvejų metų išgyvenamumo rodikliai 35% prieš 28% – abu kaitaliojamų savaičių grafiko naudai. Tačiau nė vienas skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. (Atitinkami skaičiai orientaciniam Stupp tyrimui, palyginimui, buvo 61% ir 27%). Medianinis išgyvenamumas kaitaliojamų savaičių ir metronominiams grafikams buvo 17,1 prieš 15,1 mėnesio, palyginti su Stupp et al. rezultatais – 14,6 mėnesio.

Antras labai didelis randomizuotas tyrimas palygino standartinį 5 dienų grafiką su intensyvios dozės grafiku (21 iš 28 dienų). Intensyvios dozės grafiko pagrindimas buvo tas, kad jis geriau slopintų MGMT fermentą (30). Medianinis PFS palankesnis buvo intensyvios dozės grupei (6,7 mėnesio prieš 5,5 mėnesio nuo randomizacijos momento, p=0,06), o medianinis bendrasis išgyvenamumas palankesnis buvo standartiniam grafikui (16,6 prieš 14,9 mėnesio nuo randomizacijos). Nors nė vienas skirtumas nebuvo laikomas statistiškai reikšmingu, intensyvios dozės grafikas turėjo žymiai didesnį toksiškumą ir todėl negali būti rekomenduojamas. Labai panašūs rezultatai buvo gauti ir ankstesniame tyrime (31).

Papildomą informaciją pateikia nerandomizuotas tyrimas (32), kuriame Temodar buvo naudojamas kaip pradinis gydymas po operacijos ir spindulinės terapijos (ir ne kartu su spinduline terapija). Pacientai gavo standartinį grafiką, anksčiau aprašytą kaitaliojamų savaičių grafiką arba kasdienį grafiką, kai dozė buvo 75 mg/kv. m kūno paviršiaus. Atitinkamas medianinis išgyvenamumas buvo 11,9 mėnesio standartiniam grafikui, 15,7 mėnesio kaitaliojamų savaičių grafikui ir 29,5 mėnesio kasdieniam grafikui. Atitinkami skirtumai buvo dvejų metų išgyvenamumo rodikliuose: 21%, 30% ir 51% – standartiniam, kaitaliojamų savaičių ir kasdieniam grafikams. Šis tyrimas buvo paskelbtas santraukos pavidalu 2006 metų kasmetiniam ASCO susirinkimui.

Minėtas tyrimas buvo išplėstas ir paskelbtas Journal of the National Cancer Institute (internete 2015 m. kovą, spausdintame leidinyje 2015 m. gegužę). Šiame naujame tyrime (313) į galutinę analizę buvo įtraukti 40 pacientų, gavusių standartinį 5 dienų temozolomido grafiką, ir 30 pacientų, gavusių kasdienį grafiką (75 mg/m2). Metronominis temozolomido grafikas lėmė labai statistiškai reikšmingą išgyvenamumo be progresavimo ir bendrojo išgyvenamumo pailgėjimą, tiek vienanarėje, tiek daugianarėje analizėje. Dar svarbiau, šis tyrimas nustatė, kad metronominio grafiko nauda daugiausia pasireiškia tiems pacientams, kurių navikai turi EGFR hiperekspresiją (EGFR baltymo ekspresija daugiau nei 30% naviko ląstelių) arba EGFR geno amplifikaciją. Šis metronominio temozolomido grafiko pranašumas pacientams su EGFR hiperekspresija/amplifikacija buvo nepriklausomas nuo MGMT statuso. Medianinis bendrasis išgyvenamumas pacientams su EGFR hiperekspresija, gydytiems metronominiu temozolomidu, buvo 34 mėnesiai, palyginti su 12 mėnesių standartiniu grafiku. EGFR hiperekspresiją turintys pacientai, gydyti metronominiu temozolomidu, turėjo labai statistiškai reikšmingai pagerėjusį išgyvenamumą be progresavimo ir bendrąjį išgyvenamumą, palyginti su visomis kitomis grupėmis (kitos grupės buvo EGFR hiperekspresiją turintys, gydyti standartiniu grafiku, ir EGFR hiperekspresijos neturintys, gydyti bet kuriuo grafiku).

Minėto tyrimo tyrėjai ėjo toliau nei išgyvenamumo analizė ir tyrė naviko audinių mėginius iš pacientų, kuriems buvo atlikta pakartotinė rezekcija atkryčio metu. Įdomu, kad jie nustatė, jog EGFR hiperekspresiją turinčių navikų, gydytų metronominiu temozolomidu, mėginiuose buvo žymiai mažiau NFkB/p65 teigiamų ląstelių (ląstelių proliferacijos ir išgyvenamumo skatintojo), palyginti su negydytais tų pačių pacientų navikais diagnozavimo metu. Tokio pokyčio nebuvo pastebėta tarp pirminių ir recidyvinių EGFR hiperekspresiją turinčių navikų pacientams, gydytiems standartiniu grafiku. Recidyviniai EGFR amplifikuoti navikai, gydyti metronominiu grafiku, atkryčio metu turėjo mažiau EGFR amplifikuotų ląstelių ir silpnesnį EGFR dažymą, palyginti su pirminiu naviku. Tokio skirtumo nebuvo pastebėta EGFR amplifikuotuose navikuose, gydytuose standartiniu grafiku. Autoriai daro išvadą, kad šis metronominis grafikas efektyviau slopina EGFR ekspresuojančių GBM ląstelių išgyvenamumą nei standartinis grafikas. Tikimasi, kad šie radiniai paskatins tyrimus prospektyviniuose klinikiniuose tyrimuose.

Dažniausias kontekstas, kuriame buvo tiriami skirtingi Temodar grafikai, yra nerandomizuoti II fazės tyrimai su vienu Temodar grafiku, apimantys navikus, kurie atsinaujino po pradinio gydymo. Bet kokie skirtingų Temodar grafikų palyginimai yra tarp skirtingų klinikinių tyrimų, su visais galimais trukdžiais, kuriuos tai sukelia. Dažniausiai šiam palyginimui naudojamas matas buvo pacientų, kurių liga neprogresavo šešis mėnesius po gydymo pradžios, procentas (žinomas kaip PFS6). Ankstesnių II fazės tyrimų, apimančių pacientus su recidyviniais navikais, gydytais įvairiais skirtingais chemoterapijos agentais, statistikos rinkinys pateikė PFS6 reikšmę 15%. Temodar vartojimas panašiame pacientų rinkinyje pateikė PFS6 reikšmę 21%, naudojant standartinį 5 dienų Temodar vartojimo grafiką. Priešingai, kaitaliojamų savaičių grafikas (t. y. 1–7 ir 15–21 dienos 28 dienų cikle) atrodo duoda žymiai geresnius rezultatus (33). Čia, su pradiniais 21 pacientu, PFS6 buvo 48%. Tolesniame pranešime (34), pacientų skaičiui padidėjus iki 64, PFS6 reikšmė buvo 44%, maždaug dvigubai didesnė nei 21% reikšmė, gauta standartiniu 5 dienų grafiku. Temodar dozė šiame tyrime buvo 150 mg/kv. m kūno paviršiaus. Reikėtų pažymėti, kad dauguma pacientų šiuose tyrimuose nebuvo gavę Temodar kaip pradinio gydymo, skirtingai nuo dabartinės situacijos, kai didžioji dauguma pacientų gauna auksinio standarto protokolą su Temodar. Tačiau net pacientai, kuriems standartinis temozolomido protokolas nepadėjo, atrodo, kad gauna naudos iš kaitaliojamų savaičių grafiko. Vokietijoje atliktame tyrime (35) pacientams su aukšto laipsnio gliomomis, kuriems standartinis protokolas nepadėjo, buvo skiriama 150 mg/kv. m 1–7 ir 15–21 dienomis 28 dienų cikle. PFS6 reikšmė buvo 43%, o medianinis laikas iki progresavimo buvo 18 savaičių.

Šiek tiek mažiau teigiamus rezultatus su kaitaliojamų savaičių grafiku parodė Olandijos tyrimas su 24 GBM pacientais (36), kur PFS6 reikšmė buvo tik 29%. Atsižvelgiant į nedidelį pacientų skaičių, sunku nustatyti, ar variacija buvo dėl atsitiktinio kintamumo.

Taip pat yra keletas klinikinių tyrimų, kuriuose pacientams, kuriems standartinis protokolas nepadėjo, vėl skiriamas temozolomidas, bet metronominiu grafiku. Dalis šio metodo pagrindimo yra ta, kad nuolatinė chemoterapija, net mažomis dozėmis, slopins naujų kraujagyslių, maitinančių naviką, augimą (37, 38). Be to, palyginti su boliusinėmis dozėmis, nuolatinės mažos dozės (vadinamoji metronomnė chemoterapija) turi mažesnį toksiškumą. Ankstyvieji klinikiniai rezultatai (39) pacientams su glioblastoma, kurių navikai progresavo standartinio Temodar protokolo metu, patvirtino eksperimentinių gyvūnų modelių rezultatų bendrumą. Po naviko progresavimo buvo naudojamas kasdienis Temodar grafikas 40 mg/kv. m doze, kuris lėmė papildomą medianinį išgyvenamumą 11 mėnesių ir PFS6 reikšmę 50%, nors reikėtų pažymėti, kad tyrime dalyvavo tik 12 pacientų. Didesniame tyrime (35 pacientai) taip pat buvo skiriamas nuolatinis kasdienis Temodar po to, kai standartinis grafikas nepadėjo, bet čia 50 mg/kv. m kūno paviršiaus doze (40). Pacientai taip pat buvo suskirstyti pagal tai, kada jų navikai atsinaujino: (a) standartinio TMZ protokolo metu (N=21), arba (b) pasibaigus TMZ protokolui (N=14). Atitinkamos PFS6 reikšmės buvo 17% ir 57%.

2008 metų Neuro-onkologijos draugijos susirinkime buvo pristatyti du papildomi tyrimai, kuriuose kasdienis mažos dozės Temodar buvo skiriamas po to, kai standartinis mėnesinis grafikas nepadėjo. Pirmajame, su 13 GBM pacientų (41), buvo naudojama 50 mg/kv. m kasdienė dozė, ir pranešta PFS6 reikšmė buvo 23%. Antrajame tyrime (42), atliktame Pietų Korėjoje, dalyvavo 38 pacientai, gavę 50 mg/kv. m arba 40 mg/kv. m dozę, ir pranešta PFS6 reikšmė buvo 33%.

Naujesniame pranešime apie metronomnių grafikų naudojimą recidyviniams navikams, iš Sloan-Kettering vėžio centro (42), 37 GBM pacientams buvo skiriama 50 mg/kv. m kasdienė dozė, ir pranešta PFS6 reikšmė buvo 19%, o medianinis išgyvenamumas po metronominio gydymo pradžios – 7 mėnesiai. Tačiau dauguma pacientų buvo intensyviai gydyti anksčiau po kelių atkryčių, ir 50% jų Avastin kaip gelbstimasis gydymas nepadėjo. Ši gydymo istorija svarbi, nes tiems, kuriems Avastin nepadėjo, rezultatai buvo daug blogesni: pacientų, anksčiau gavusių Avastin, medianinis išgyvenamumas buvo 4,3 mėnesio ir PFS6 reikšmė 11%, o pacientų, negavusių Avastin, medianinis išgyvenamumas buvo 13 mėnesių ir PFS6 reikšmė 26%. Reikėtų pažymėti, kad 13 mėnesių medianinį išgyvenamumą tikriausiai paveikė tai, kad 50% Avastin negavusių pacientų gavo Avastin, kai metronominis grafikas nepadėjo.

Optimali šio metronominio chemoterapijos grafiko dozė dar turi būti nustatyta, nes besidalijančios kraujagyslių ląstelės yra jautresnės chemoterapijai nei besidalijančios naviko ląstelės, tačiau jos taip pat daug greičiau atsigauna, kai chemoterapija nutraukiama, o tai reiškia, kad bet kokia chemoterapijos pertrauka leis naviką maitinančioms kraujagyslėms greitai ataugti.

Mažiausia metronomnėje chemoterapijoje iki šiol pranešta Temodar dozė buvo skiriama naujai diagnozuotiems glioblastomos pacientams (44). Užbaigus standartinę spindulinę terapiją, buvo naudojamos nuolatinės kasdienės temozolomido dozės, maždaug 1/10 įprastai naudojamos pilnos dozės, kartu su Vioxx (dabar vietoj jo naudojamas Celebrex). Medianinis 13 pacientų išgyvenamumas buvo 16 mėnesių, su minimaliu toksiškumu. Antras tyrimas (45) tos pačios medicinos grupės palygino labai mažos dozės grafiką (20 mg/kv. m) su labiau įprastu metronominiu grafiku (50 mg/kv. m), nors vėlesniojoje grupėje buvo tik šeši pacientai. Taip pat buvo įtraukti pacientai, gavę tik spindulinę terapiją. Medianinis išgyvenamumas buvo 17 mėnesių ir 21 mėnuo atitinkamai dviem metronomnės chemoterapijos grupėms, palyginti su 9 mėnesiais tik spindulinę terapiją gavusiems pacientams.

Ta pati Vokietijos medicinos grupė (46) taip pat skyrė labai mažos dozės metronominius Temodar grafikus 28 pacientams su recidyviniais navikais po pradinio gydymo standartiniu Temodar protokolu (keturi anksčiau buvo gydyti CCNU arba PCV). Du kartus per dieną 10 mg/kv. m dozė buvo skiriama kartu su 200 mg Celebrex. Medianinis išgyvenamumas nuo metronomnės chemoterapijos pradžios buvo 16,8 mėnesio, o tai labai palankiai lygintina su 7,3 mėnesio, kai standartinis Temodar grafikas buvo naudojamas navikams, atsinaujinusiems po ankstesnio gydymo nitrozourejomis. PFS6 reikšmė buvo 43% prieš 21% standartinio grafiko Temodar, o medianinis laikas iki progresavimo buvo 4,2 mėnesio, palyginti su 2,9 mėnesio Temodar standartiniu grafiku. Skirtingai nuo standartinio Temodar protokolo, toksiškumas praktiškai nebuvo, išskyrus vieną pacientą, kuriam išsivystė limfopenija. Svarbi metronomnio grafiko ypatybė buvo ta, kad net nustačius naviko progresavimą, pacientai galėjo tęsti grafiką kelis mėnesius, kol progresavimas sukeldavo reikšmingų klinikinių problemų. Tačiau taip pat reikėtų pažymėti, kad didelė dalis pacientų (68%) prieš pradedant metronomnį temozolomido grafiką buvo operuoti dėl recidyvinių navikų. Kiek tai prisidėjo prie teigiamo rezultato, neįmanoma įvertinti.

Teigiami ką tik aprašytų klinikinių tyrimų rezultatai, atrodo, prieštarauja ankstesniam tyrimui, kuriame taip pat buvo naudojamas metronominis grafikas 28 GBM pacientams su recidyviniais navikais po ankstesnio gydymo nitrozourejomis; čia PFS6 reikšmė buvo tik 19%, o medianinis išgyvenamumas buvo 8,7 mėnesio (47). Tačiau tarp dviejų tyrimų buvo keletas svarbių skirtumų. Akivaizdžiausias buvo Celebrex naudojimas kartu su metronominiu Temodar Vokietijos tyrime ir daug mažesnės Temodar dozės naudojimas. Antrajame tyrime kasdienė dozė buvo 75 mg/kv. m, beveik dvigubai didesnė nei Vokietijos tyrime. Antrojo tyrimo pacientams taip pat buvo skiriama chemoterapijos pertrauka po 7 gydymo savaičių. Esminė metronomnio grafiko metodo ypatybė yra ta, kad chemoterapijos agentas turi būti nuolat, kol navikas galiausiai regresuoja dėl badavimo, nes naviką maitinančios kraujagyslės gali ataug labai greitai. Taip pat svarbu, kad antrojo tyrimo pacientai turėjo skirtingą gydymo istoriją.

Papildomų įrodymų, patvirtinančių metronomnės chemoterapijos grafikų naudojimą, pateikia Italijos tyrimas (314), kuriame 43 pacientai su recidyvine GBM gavo 50 mg/kv. m kasdienę dozę. Medianinis KPS buvo 65, neįprastai žemas, atspindintis bendrą žemesnį funkcionavimo lygį ir, tikėtina, blogesnę prognozę. PFS6 buvo 54%, ir 22 iš 43 pacientų vis dar buvo gyvi vienerius metus po atkryčio diagnozavimo, o dešimt pacientų vis dar buvo gyvi po 18 mėnesių. Pacientams su nemetilintu MGMT medianinis PFS buvo 9,6 mėnesio; tiems, kurių MGMT buvo metilintas, medianinis PFS buvo 12 mėnesių, taigi MGMT statusas turėjo tam tikrą poveikį net ir taikant metronomnį grafiką.

Atsižvelgiant į šiame skirsnyje aprašytų rezultatų sudėtingumą, kuris Temodar protokolas yra geriausias? Naujai diagnozuotiems pacientams galima rekomenduoti kaitaliojamų savaičių grafiką, nors Vokietijos tyrime naudotas protokolas su itin mažomis metronomnėmis dozėmis atrodo palyginamas bendrojo išgyvenamumo statistikos atžvilgiu. Pacientams su recidyviniais navikais po ankstesnio standartinio grafiko Temodar vartojimo, Vokietijos tyrime naudotas metronomnis protokolas turėjo geriausius išgyvenamumo rezultatus, tačiau reikėtų pripažinti, kad išgyvenamumo statistiką gali rimtai iškraipyti tai, kokios gelbstimosios terapijos skiriamos po naviko progresavimo.

Taip pat buvo tiriami įvairūs kiti temozolomido grafikai. Vienas stebinantis rezultatas yra standartinio Stupp protokolo variacija, kurioje TMZ skiriamas tik pirmąją ir paskutiniąją šešių savaičių spindulinės terapijos savaitę (48) – procedūra, dėl kurios toksiškumas žymiai sumažėja. Čia medianinis išgyvenamumas (tik GBM pacientams) buvo 18 mėnesių, o dvejų metų išgyvenamumas buvo 35%. Tačiau klinikiniame tyrime dalyvavo tik 25 pacientai.

Kiek TMZ ciklų?

Svarbus klausimas yra, kiek laiko turėtų būti tęsiamas TMZ vartojimas. Stupp klinikiniame tyrime jis buvo tęsiamas tik šešis ciklus po spindulinės terapijos, tačiau daugelis pacientų tęsė šį protokolą ilgesnį laiką. Anglijoje atliktame klinikiniame tyrime su 32 pacientais (49) Stupp protokolas buvo tęsiamas iki progresavimo požymių arba nepriimtino toksiškumo. Vidutinis ciklų skaičius buvo 18, svyruojant nuo 7 iki 31. Vidutiniai išgyvenamumo rodikliai, remiantis Kaplan-Meier įverčiais, buvo 88% vieniems metams, 69% dvejiems metams ir 69% trejiems metams. Dvejų ir trejų metų išgyvenamumo rodikliai buvo žymiai didesni nei standartinio Stupp protokolo.

Du papildomi tyrimai patvirtino ilgesnių temozolomido vartojimo laikotarpių naudą. Indijos tyrime (50) 36 GBM pacientai buvo atsitiktinai priskirti 6 arba 12 temozolomido ciklų, kurie lėmė medianinį PFS 10 mėnesių prieš 18,4 mėnesio. Retrospektyvinis Kanadoje atliktas tyrimas (51) palygino pacientus, gavusius standartinius šešis temozolomido ciklus, su tais, kurie gavo daugiau nei šešis ciklus (iki 12). Pacientų, gavusių šešis ciklus, medianinis išgyvenamumas buvo 16,5 mėnesio, o gavusių daugiau nei šešis ciklus – 24,6 mėnesio.

Naujausi bandymai nustatyti optimalią mėnesinio temozolomido (TMZ) gydymo trukmę buvo paskelbti kaip santraukos SNO 2015 metų kasmetiniam susirinkimui. Pirmajame iš šių tyrimų

(nuoroda 325, santrauka ATCT08), didelė (atsidaro naujame lange) tyrėjų komanda retrospektyviai analizavo duomenis iš keturių didelių randomizuotų tyrimų, siekdama palyginti 6 mėnesinio TMZ ciklus su >6 ciklų. Buvo įtraukti tik pacientai, kurie buvo užbaigę 6 TMZ ciklus ir kurių liga neprogresavo per 28 dienas nuo 6 ciklo pabaigos. Į analizę buvo įtraukti svarbūs prognoziniai veiksniai, tokie kaip amžius, funkcinė būklė, rezekcijos apimtis ir MGMT statusas. Šiems pacientams gydymas daugiau nei 6 TMZ ciklais buvo susijęs su statistiškai reikšmingai pagerėjusiu išgyvenamumu be progresavimo [HR=0,77, p=0,03], nepriklausomai nuo tirtų prognozinių veiksnių, ir buvo ypač naudingas tiems, kurių MGMT statusas buvo metilintas. Stebėtina, kad bendrasis išgyvenamumas tarp dviejų grupių reikšmingai nesiskyrė (p=0,99).