13. Spindulinės terapijos vaidmuo

15 iš 19 · ~7 min. skaitymo

Kaip ir Temodar, CPT11 dabar tiriamas įvairiuose deriniuose su kitais chemoterapijos režimais, ypač Gliadel, intraveninniu BCNU ir Temodar. Kai kurie rezultatai yra prieinami Avastin ir BCNU deriniui, kuris parodė PFS6 vertę 30% pacientams, kuriems temozolomidu paremta pradinė chemoterapija nepadėjo (200). Vienas įdomus CPT11 aspektas yra tas, kad jo sukeliamas virškinamojo trakto toksiškumas, kuris gali būti sunkus, yra žymiai sumažinamas mažomis thalidomido dozėmis (žr. 36–37 puslapius dėl platesnio thalidomido kaip savarankiško gydymo agento aptarimo). Naujas tyrimas, derinantis CPT11 ir thalidomidą su pacientais, kuriems tiek Temodar, tiek nitrozokarbamidų chemoterapija nepadėjo, parodė PFS6 vertę 28% (201). Galiausiai, CPT11 buvo derinamas su Celebrex pacientams su recidyviniais navikais ir parodė PFS6 vertę 25% (202).

Daugelį metų vienintelis gydymas (be chirurgijos), siūlomas pacientams su glioblastomomis, buvo spindulinė terapija, nes tai buvo vienintelis gydymas, kuris pagerino išgyvenamumą randomizuotuose klinikiniuose tyrimuose. Taip buvo ir Europoje iki pastarojo dešimtmečio, tačiau šioje šalyje chemoterapija (dažniausiai BCNU) palaipsniui buvo pripažinta kaip naudinga papildoma gydymo sudedamoji dalis, nepaisant galutinių klinikiniu tyrimų įrodymų trūkumo. Viena iš priežasčių, kodėl chemoterapija buvo pripažinta, yra ta, kad labai nedaug pacientų, gaunančių tik spindulinę terapiją, išgyvena ilgiau nei dvejus metus (3–10 %), palyginti su 15–25 % pacientų, kurie taip pat gauna chemoterapiją.

Pradinis spindulinės terapijos naudojimo gliomoms gydyti metodas buvo visos galvos apšvitinimas, tačiau jo buvo atsisakyta dėl didelių neurologinių deficitų, kurie kartais pasireikšdavo praėjus nemažai laiko po gydymo. Dabartinėje klinikinėje praktikoje naudojamas labiau sufokusuotas spinduliuotės laukas, apimantis tik 2–3 cm už naviko vietos periferijos. Dėl spindulinės nekrozės rizikos dabartinis saugiu laikomas spinduliuotės lygis ribojamas iki 55–60 Gy. Net esant šiam lygiui gali atsirasti reikšmingų deficitų, dažnai pasireiškiančių praėjus keleriems metams po gydymo. Dažniausios šių deficitų priežastys yra didelių baltųjų skaidulų mielino pažeidimas – tai pagrindiniai informacijos perdavėjai tarp skirtingų smegenų centrų – ir smulkiųjų kraujagyslių pažeidimas, dėl kurio smegenys nepakankamai aprūpinamos krauju, taip pat padidėja insultų tikimybė. Papildoma rizika, dar kliniškai neįrodyta dėl tipiškai trumpo glioblastomos pacientų išgyvenamumo, yra antrinių navikų augimas dėl spinduliuotės sukeltų DNR pažeidimų. Tačiau eksperimentiniai darbai su gyvūnų modeliais patvirtino šios rizikos realumą (208). Trejų metų sveikiems rezus beždžionėms buvo atliktas viso smegenų apšvitinimas pagal protokolą, panašų į įprastą žmogaus spinduliuotės protokolą, ir jos buvo stebimos 29 metus po to. Stebėtina, kad 82 % beždžionių per tą stebėjimo laikotarpį išsivystė glioblastomos navikai. Šiuo metu neaišku, kokiu laipsniu panaši rizika gresia ilgalaikiam išgyvenimui pasiekusiems pacientams.

Pagrindinis papildomas spindulinės terapijos panaudojimas gydant gliomas buvo lokalizuota spinduliuotė į naviko lauką, baigus išorinės spinduliuotės gydymą (arba kartais vienu metu), naudojant implantuotas radioaktyviąsias kapsules (paprastai radioaktyvųjį jodą) – procedūra, vadinama brachiterapija, radichirurgiją (įskaitant gama peilį) arba įterpiant į naviko ertmę pripučiamą balioną su radioaktyviu skysčiu (gliasite). Ankstesniuose šios gydymo apžvalgos leidimuose šiems gydymo metodams buvo skirta nemažai dėmesio. Tačiau šie gydymo būdai dabar naudojami daug rečiau. Du skirtingi randomizuoti brachiterapijos tyrimai neparodė statistiškai reikšmingo išgyvenamumo pagerėjimo, nors procedūra sukelia didelį toksiškumą spindulinės nekrozės pavidalu (209). Neseniai atliktas randomizuotas radiochirurgijos tyrimas (210) taip pat neparodė naudos. Gliasite dar nebuvo tirtas randomizuotame tyrime.

Įprastas randomizuotų tyrimų nesėkmės aiškinimas yra tas, kad pradiniai tyrimai, rodę išgyvenamumo naudą (dažniausiai pailginę išgyvenamumą maždaug metais), apėmė labai atrinktą pacientų populiaciją, kuri ir taip turėjo gerą prognozę, nepaisant to, ar jie gavo procedūrą. Tačiau atrankos šališkumas, atrodo, nepaaiškina visų procedūros pranašumų. Pavyzdžiui, gliasite naudojimas recidyviniams GBM navikams davė medianinį išgyvenamumą 36 savaitės (211), o tai palankiai palyginama su tik 28 savaičių medianiniu išgyvenamumu, kai gliadel plokštelės buvo implantuotos recidyviniams navikams, nors tinkamumo kriterijai abiem procedūroms buvo panašūs. Be to, kai pacientai, gavę gliasite kaip pradinio gydymo dalį (212), buvo suskirstyti pagal nustatytus prognostinius kintamuosius ir kiekviena grupė buvo palyginta su atitinkama istorine kontrole, išgyvenamumo laikas buvo didesnis gliasite gavusiems pacientams kiekvienoje atskiroje grupėje.

Bene geriausi rezultatai, susiję su spinduliuotės papildymu, gauti derinant nuolatines radioaktyviojo jodo kapsules su gliadel (212). Medianinis išgyvenamumas pacientams su recidyvinėmis glioblastomomis buvo 69 savaitės, nors lydimas didelės smegenų nekrozės. Vien tik gliadel naudojimas tame pačiame gydymo centre, palyginimui, davė medianinį išgyvenamumą 28 savaitės, o vien tik radioaktyviųjų kapsulių naudojimas – medianinį išgyvenamumą 47 savaitės.

Įspūdingi rezultatai taip pat gauti pridėjus frakcionuotą radiochirurgiją prie standartinio Stupp protokolo naujai diagnozuotiems pacientams (213). 36 GBM pacientams medianinis išgyvenamumas (nuo diagnozės) buvo 28 mėnesiai, o dvejų metų išgyvenamumas – 57 %. Medianinis išgyvenamumas be progresavimo (nuo įtraukimo į tyrimą) GBM pacientams buvo 10 mėnesių.

Pirmiau pateikti rezultatai rodo, kad papildomos spindulinės procedūros teikia tam tikrą naudą, tačiau svarbu suprasti, kad tik dalis pacientų bus tinkami tokiam gydymui. Taip pat reikia atsižvelgti į gydymo sukeltą spindulinę nekrozę.

Hiperbarinė deguonis ir kiti radiosensibilizatoriai

Potencialiai svarbus standartinių spindulinės terapijos protokolų pakeitimas apima hiperbarinės deguonies naudojimą prieš kiekvieną spinduliuotės seansą. Japonijoje atliktame tyrime (214) 57 aukšto laipsnio gliomos pacientai gavo standartinį spindulinės terapijos protokolą su hiperbarinės deguonies pridėjimu 15 minučių prieš kiekvieną spinduliuotės seansą. Taip pat buvo atlikti keturi chemoterapijos kursai, pirmasis – spindulinės terapijos gydymo laikotarpiu. 39 glioblastomos pacientams medianinis išgyvenamumas buvo 17 mėnesių, o naviko regresijos dažnis buvo labai aukštas. 18 pacientų su anaplastine astrocitoma medianinis išgyvenamumas buvo 113 mėnesių. Dvejų metų išgyvenamumas buvo pateiktas atskirai rekursyvinio skirstymo kategorijoms I–IV ir V–VI, pastarosiose buvo tik glioblastomos pacientai. I–IV kategorijoms dvejų metų išgyvenamumas buvo 50 %; V ir VI kategorijoms dvejų metų išgyvenamumas buvo 38 %.

Ilgalaikis radiacinės onkologijos tikslas buvo rasti radiosensibilizatorių, kuris nedidintų toksiškumo normaliam audiniui. Vienas perspektyviausių žingsnių link šio tikslo buvo pristatytas 2011 m. ASCO susitikime (215). Naujas vaistas, gautas iš taksanų šeimos, pavadintas OPAXIO, buvo derinamas su standartiniu Temodar + spindulinės terapijos protokolu spindulinės terapijos fazėje. Atsako dažnis 25 pacientams (17 GBM) buvo 45 %, o 27 % turėjo visišką atsaką. Esant medianiniam stebėjimo laikui 22 mėnesiai, medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 14,9 mėnesio (13,5 mėnesio GBM pacientams). Medianinis bendrasis išgyvenamumas pranešimo metu dar nebuvo pasiektas. Atkreipkite dėmesį, kad medianinis PFS standartiniam gydymui be OPAXIO yra 6,9 mėnesio.

Protonų spindulinė terapija

Standartinės rentgeno spinduliuotės alternatyva yra protonų pluoštų naudojimas, nors tik keletas gydymo centrų turi reikiamą įrangą. Iki šiol nebuvo atlikta jokio reikšmingo protonų pluošto spinduliuotės ir įprastos procedūros efektyvumo palyginimo. Tačiau viename neseniai Japonijoje atliktame tyrime buvo pranešta apie neįprastai teigiamus rezultatus, kai abi spinduliuotės formos buvo derinamos – standartinė procedūra ryte ir protonų pluošto spinduliuotė po pietų (216). Taip pat buvo naudojamas ACNU – cheminis BCNU ir CCNU giminaitis. Medianinis išgyvenamumas 20 pacientų buvo 21,6 mėnesio, o vienerių metų ir dvejų metų išgyvenamumo be progresavimo rodikliai buvo atitinkamai 45 % ir 16 %. Tačiau buvo šeši spindulinės nekrozės atvejai, pareikalavę chirurgijos, o tai rodo žymiai didesnį toksiškumą nei paprastai pasitaiko taikant standartinę spindulinės terapijos procedūrą.

Spinduliuotė monokloniniu antikūnų pagalba

Alternatyva papildomai spinduliuotei, viršijančiai standartinę išorinės spinduliuotės zoną, apima radioaktyviojo jodo-131 prijungimą prie monokloninio antikūno, nukreipto į specifinį antigeną – tenasciną, kuris pasitaiko beveik visuose aukšto laipsnio gliomos navikuose ir nesitinka normaliose smegenų ląstelėse. Monokloniniai antikūnai infuzuojami tiesiai į naviko ertmę per kelias dienas ir, kaip pranešama, sukelia daug mažiau spindulinės nekrozės nei brachiterapija ar radiochirurgija. Medianinis išgyvenamumas iš II fazės klinikinio tyrimo šiuo gydymu recidyviniams GBM navikams buvo 56 savaitės (217). Pirmajame tyrime, kuriame šis metodas buvo naudojamas kaip pradinis gydymas (218), pacientai gavo monokloninių antikūnų, po to standartinę išorinės spinduliuotės terapiją ir paskui vienerius metus chemoterapijos. Iš 33 pacientų tik vienam prireikė pakartotinės operacijos dėl spinduliuotės sukelto nekrozinio audinio. Medianinis išgyvenamumas buvo 79 savaitės glioblastomos pacientams (27 iš 33 visų pacientų) ir 87 savaitės visiems pacientams. Numatomas dvejų metų išgyvenamumo rodiklis GBM pacientams buvo 35 %. Vėlesniame pranešime apie rezultatus su padidėjusiu pacientų skaičiumi nurodytas vidutinis išgyvenamumas be progresavimo 17,2 mėnesio, palyginti su 4–10 mėnesių kitoms gydymo procedūroms (219). Medianinis bendrasis išgyvenamumas, skaičiuojamas nuo diagnozės nustatymo momento, buvo 24,9 mėnesio. Šiuo metu tačiau tik vienas gydymo centras (Duke universitetas) naudojo šią procedūrą. Buvo planuojamas daugiacetrinis klinikinis tyrimas, tačiau tyrimą remianti bendrovė, atrodo, atidėjo tuos planus neribotam laikui.

Antrasis monokloninio antikūno gydymo tipas, sukurtas Hahneman universiteto medicinos mokykloje Filadelfijoje, nukreiptas į epidermio augimo faktoriaus receptorių, kuris yra pernelyg ekspresuojamas daugumos GBM navikų (220). Pacientams, gavusiems MAB gydymą kartu su standartine spinduline terapija, medianinis išgyvenamumas buvo 14,5 mėnesio; pacientams, gavusiems tą patį protokolą su temodar pridėjimu, medianinis išgyvenamumas buvo 20,4 mėnesio.

Trečiasis monokloninio antikūno tipas, pavadintas Cotara, sukurtas prisijungti prie baltymų, kurie atsiskleidžia tik ląstelėms mirštant, todėl gretimos gyvos naviko ląstelės yra apšvitinamos monokloninio antikūno nešamos spinduliuotės. Šis pagrindimas remiasi tuo, kad GBM navikų centruose yra daug nekrozės. Šį metodą kūrė Peregrine Pharmaceuticals – maža biotechnologijų bendrovė su ribotu finansavimu. Neseniai jie pranešė apie ilgalaikius rezultatus iš 28 recidyvinių GBM pacientų, tirtų per devynerių metų laikotarpį (221). Septyni iš 28 pacientų išgyveno ilgiau nei vienerius metus, o 3 iš 28 išgyveno ilgiau nei penkerius metus (2 ilgiau nei 9 metus). Medianinis išgyvenamumas buvo 38 savaitės.