12. Recidyvinės glioblastomos gydymas

14 iš 19 · ~16 min. skaitymo

Teigiamesni rezultatai gauti Japonijos tyrime, kuriame naudotas naujas fotosensibilizatorius, vadinamas talaporfino natriu (224), po kurio buvo taikomas standartinis Stupp protokolas. 13 pacientų su naujai diagnozuota GBM medianinis PFS buvo 12 mėnesių, o medianinis bendrasis išgyvenamumas – 25 mėnesiai, tai reikšmingas pagerėjimas, palyginti su rezultatais, gautais taikant vien tik Stupp protokolą.

Pranešimas, pristatytas SNO 2015 metinėje konferencijoje Japonijos mokslininkų komandos, pateikė daugiau detalių apie šį II fazės fotodinaminės terapijos tyrimą piktybinei gliomai, atliktą

nuo 2009 iki 2012 m. (nuoroda 345, santrauka ATCT24). T (atsidaro naujame lange)yrime dalyvavo 27 pacientai, iš jų 13 su glioblastoma. Praneštas medianinis išgyvenamumas 31,5 mėnesio ir medianinis išgyvenamumas be progresavimo 19,6 mėnesio, nors teisingai vertinant, 3 laipsnio gliomų pacientų rezultatai turėtų būti pateikiami atskirai nuo GBM rezultatų. Dar svarbiau, naviko rezekcija ir fotodinaminė terapija 16 recidyvinės glioblastomos pacientų lėmė vienerių metų išgyvenamumo rodiklį 77,1 % ir medianinį išgyvenamumą 13,8 mėnesio – tai labai palankiai lyginasi su kitais recidyvinės glioblastomos tyrimais. Tačiau tokiam gydymui tiktų tik pacientai su rezekuojamais paviršiniais navikais.

Nemaloni glioblastomos navikų savybė yra ta, kad jie paprastai atsinaujina. Kai kaip pradinis gydymas taikomas auksiniu standartu laikomas Stupp protokolas, medianinis laikotarpis be progresavimo iki atkryčio nustatymo yra 6,9 mėnesio. Tai reiškia, kad medianinis pacientas turės ieškoti papildomo gydymo per pirmuosius metus po diagnozės nustatymo.

Kaip minėta aukščiau, yra trys gydymo būdai, turintys FDA patvirtinimą recidyvinės GBM gydymui: Avastin, Gliadel ir Novocure TTF prietaisas. Tačiau tai neišsemia visų galimybių, nes taip pat taikoma papildoma chemoterapija, įskaitant pakartotinį gydymą pačiu Temodar. Iš tiesų visi aukščiau aptarti gydymo būdai, skirti naujai diagnozuotiems pacientams, gali būti taikomi ir recidyvo atveju. Pacientui kyla klausimas, kurį gydymą pasirinkti, kad būtų optimizuotos išgyvenamumo galimybės.

Avastin (bevacizumab)

Šiuo metu dažniausiai taikomas recidyvinės GBM gydymas yra Avastin (bevacizumab) – antiangiogeninis vaistas, plačiai naudojamas daugelio skirtingų vėžio formų gydymui. Ankstesniame skirsnyje apie papildymus prie Stupp protokolo pradiniam gydymui Avastin buvo svarstomas kaip vienas galimas papildymas, tačiau du skirtingi klinikiniai tyrimai neparodė jokio išgyvenamumo rezultatų pagerėjimo, palyginti su vien tik Stupp protokolu, po kurio Avastin buvo taikomas tik nustačius atkrytį. Šiame skirsnyje aptariame Avastin rezultatus gydant recidyvinius navikus. Pirmasis jo panaudojimas smegenų navikams buvo pristatytas 2005 m. Europos neuro-onkologijos konferencijoje (177). Avastin 5 mg/kg doze buvo skiriamas kas dvi savaites 29 pacientams su recidyviniais navikais (matyt, įskaitant ir glioblastomas, ir III laipsnio navikus), po to – kas savaitę infuzijos. Pacientai taip pat gavo CPT11 (irinotecan) kartu su Avastin. Navikų regresijos vyko didelei procentinei daliai pacientų – 19 pacientų turėjo visišką arba dalinį naviko regresiją, kai kurios iš jų buvo akivaizdžios jau po pirmojo gydymo kurso. Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys pranešimo metu dar nebuvo subrendę. Avastin padidina intrakranijinio kraujavimo riziką, tačiau minėtame klinikiniame tyrime tai įvyko tik 1 iš 29 pacientų.

Nuo pradinio ką tik aprašyto tyrimo buvo paskelbti papildomi tyrimai. Didžiausias iš jų, atliktas Duke universitete (178), apėmė 68 pacientus su recidyviniais navikais, iš kurių 35 turėjo glioblastomas. Jiems PFS6 buvo 46%, o medianinis išgyvenamumas – 40 savaičių. Pastarasis skaičius yra nuvyliantis, atsižvelgiant į tai, kad didelė procentinė dalis pacientų turėjo navikų regresijas ankstyvame gydymo etape, nors 10 mėnesių išgyvenamumas GBM pacientams po atkryčio yra palankesnis lyginant su tipine 5–7 mėnesių verte, kaip parodė retrospektyvinė analizė (179). Iš kitų pranešimų išryškėjo panašus modelis: aukšti atsako dažniai navikų regresijos atžvilgiu, bet vėliau dažnai greitas naviko ataugimas. Ilgesnio stebėjimo Duke tyrimo ataskaita parodė dvejų metų išgyvenamumo rodiklį – 17% (180), neįspūdingą absoliučiais skaičiais, bet žymiai geresnį nei tipinis 0–5% dvejų metų išgyvenamumas recidyvinių navikų atveju.

Vienas susirūpinimas dėl Avastin vartojimo yra tas, kad keli tyrėjai pastebėjo, jog jo vartojimas lemia didesnę naviko plitimo tikimybę į nuo pirminio naviko vietos nutolusius smegenų regionus. Šis klausimas lieka kontroversiškas, iš dalies todėl, kad tolimas naviko plitimas gali vykti taikant daugelį skirtingų gydymo būdų, ne tik tuos, kurie remiasi angiogenezės slopinimu.

Avastin, kaip ir kiti vaistai, paprastai skiriamas iki naviko progresavimo. Tačiau pranešimas 2012 m. ASCO susitikime rodo, kad tai gali būti ne optimalu (182). Pacientai, gavę Avastin dėl recidyvinių navikų iki gydymo nesėkmės (N=72), buvo palyginti su tais, kurie pradėjo Avastin, bet nutraukė dėl kitų priežasčių nei naviko progresavimas (N=18) – arba todėl, kad užbaigė suplanuotą gydymo grafiką, arba dėl toksiškumo. Pastarojoje grupėje išgyvenamumas be progresavimo po 1 metų buvo 83%, o medianinis laikotarpis be progresavimo – 27,6 mėnesio, žymiai geriau nei pacientams, gavusiems Avastin iki gydymo nesėkmės (PFS12 = 25%, medianinis PFS 9,7 mėnesio). Be to, pirmoji grupė rečiau rodė infiltracinį atkryčio modelį.

Svarbus klausimas yra Avastin veiksmingumas kaip atskiro agento be kartu taikomos chemoterapijos. Dideliame (N=167) randomizuotame tyrime (183) Avastin kaip atskiras agentas buvo palygintas su Avastin + CPT11 (irinotecan) pacientams su recidyvine glioblastoma. PFS6 vertės buvo 43% Avastin atskirai ir 50% Avastin + CPT11; atitinkami skaičiai navikų regresijų procentui buvo 28% ir 38%. Tačiau šį kombinuotos grupės rezultatų pranašumą kompensavo didesnis nepageidaujamų reiškinių dažnis (46% prieš 66%). Be to, medianinis išgyvenamumo laikas buvo šiek tiek palankesnis Avastin kaip atskiram agentui (9,3 prieš 8,9 mėnesio). Ilgesnio stebėjimo ataskaita buvo pristatyta 2010 m. ASCO susitikime (184). Dvejų metų išgyvenamumo rodikliai buvo atitinkamai 16% ir 17%. Apskritai, CPT11 pridėjimas prie Avastin atrodo suteikiantis ribinį išgyvenamumo rezultatų pagerėjimą – naudą, kurią reikia palyginti su papildomu toksiškumu.

Vienas iš pradžių daug žadantis protokolas sujungė Avastin su kasdienine maža Temodar doze (50 mg/kv. metrui) pacientams, kurių navikai progresavo taikant standartinį Temodar režimą 1–5 dienomis kiekvieną mėnesį (185). Nors rezultatai dar buvo preliminarūs, buvo pastebėtas aukštas navikų regresijos ir ligos stabilizavimo dažnis, nors jų trukmė nebuvo nurodyta. Tačiau vėlesnis tyrimas (N=32) tų pačių tyrėjų (186) parodė žymiai mažiau teigiamus rezultatus – PFS6 vertė buvo tik 19%, gerokai mažesnė nei 35–50% intervalas, gautas su Avastin+CPT11 arba vien Avastin. Tačiau šio tyrimo pacientai turėjo platesnę ankstesnių nesėkmingų gydymų istoriją.

Geriausi iki šiol paskelbti rezultatai, kai Avastin buvo taikomas recidyviniams navikams, buvo gauti derinant jį su hipofrakcionuotu stereotaksiniu apšvitinimu, remiantis idėja, kad Avastin užkerta kelią revaskuliarizacijai, reikalingai spindulinės terapijos sukeltos žalos atstatymui. Dvidešimt pacientų su recidyvine GBM gavo standartines Avastin infuzijas kas dvi savaites kartu su spinduline terapija per pirmuosius penkis ciklus (187). Penkiasdešimt procentų pacientų turėjo navikų regresijas, įskaitant penkis su visišku atsaku. PFS6 vertė buvo 65%, o medianinis išgyvenamumo laikas – 12,5 mėnesio. Teigiami rezultatai buvo gauti antrajame tyrime (188), derinant Avastin ir stereotaksinę radiochirurgiją su intensyviai anksčiau gydytais pacientais. Medianinis PFS buvo 5,2 mėnesio gavusiems kombinuotą gydymą prieš 2,1 mėnesio gavusiems vien stereotaksinę radiochirurgiją. Atitinkami bendrojo išgyvenamumo rezultatai buvo 11,2 mėnesio prieš 3,9 mėnesio.

Avastin taip pat buvo derinamas su Tarceva – vaistu, nukreiptu prieš epiderminio augimo faktoriaus signalizacijos kanalą. Nors didelė recidyvinės GBM pacientų procentinė dalis turėjo navikų regresijas, PFS6 vertė buvo 29%, o medianinis išgyvenamumas – 44 savaitės, rezultatai nežymiai geresni nei Avastin taikytas atskirai (189). Svarbus klausimas, ar skirti Avastin pirmojo ar vėlesnių atkryčių metu, buvo nagrinėtas dideliame retrospektyviniame tyrime (310), publikuotame 2014 m. birželio Neuro-Oncology numeryje (atsakingas autorius Albert Lai, Neurologijos katedra, UCLA). Didelė 468 glioblastomos pacientų, gydytų Avastin, kohorta buvo ištirta retrospektyviai – tai apėmė 80 pacientų, gydytų Avastin diagnozės metu, 264 – pirmojo atkryčio metu, 88 – antrojo atkryčio metu ir 36 – trečiojo ar vėlesnio atkryčio metu. Tarp visų trijų atkryčio grupių (pirmojo, antrojo ar trečiojo ir vėlesnių) nebuvo rasta reikšmingo skirtumo išgyvenamume be progresavimo taikant Avastin, bendrajame išgyvenamume nuo Avastin gydymo pradžios ar išgyvenamume po Avastin. Kitais žodžiais, gydymas Avastin lėmė „fiksuotus" medianinius išgyvenamumo be progresavimo ir bendrojo išgyvenamumo laikus nuo Avastin pradžios, nepriklausomai nuo to, ar Avastin buvo pradėtas taikyti ankstyvųjų, ar vėlyvųjų atkryčių metu. Šio radinio implikacija yra ta, kad atidėtas Avastin taikymas gali būti pageidautinas ir lemti ilgesnį bendrąjį išgyvenamumą (nuo diagnozės), kai skiriamas vėlesnių, o ne ankstyvesnių atkryčių metu. Ši idėja dar turi būti patikrinta prospektyviniame klinikiniame tyrime.

Šis tyrimas taip pat nustatė rizikos veiksnius, dėl kurių neįmanoma gauti tolesnio gydymo atkryčio metu, taip identifikuodamas pacientus, kuriems gali būti naudingas ankstyvesnis Avastin taikymas. Rizikos veiksniai, dėl kurių neįmanoma gauti tolesnio gydymo pirmojo atkryčio metu, buvo: amžius virš 60 metų ir tik biopsija. Vienintelis rizikos veiksnys, dėl kurio neįmanoma gauti tolesnio gydymo antrojo atkryčio metu, buvo amžius virš 60 metų. Šio tyrimo išvada yra ta, kad atidėtas Avastin taikymas nėra susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu ir gali būti net pageidautinas tiems pacientams, kurie gali sau leisti atidėti tokį gydymą iki vėlesnių progresavimų. Kita vertus, vyresnio amžiaus pacientams ir pacientams su neoperuojamais navikais, kuriems gresia negalėjimas gauti gydymo vėlesnių atkryčių metu, gali būti naudingas ankstyvesnis Avastin taikymas.

Tyrimas, atliktas MD Anderson vėžio centre ir priėjęs prie panašių išvadų, buvo publikuotas 2014 m. rugpjūčio Journal of Neuro-Oncology numeryje (311). Tai buvo retrospektyvinis tyrimas, apimantis recidyvinės glioblastomos pacientus, gydytus Avastin nuo 2005 iki 2011 m. Iš viso buvo įtraukti 298 pacientų įrašai, padalinti į 112 pacientų, gydytų Avastin pirmojo atkryčio metu, ir 133 pacientus, gydytus Avastin antrojo ar vėlesnio atkryčio metu. Nebuvo reikšmingo skirtumo išgyvenamume be progresavimo taikant Avastin tarp dviejų grupių (PFS, 5,2 prieš 4,3 mėnesio, p=0,2). Priešingai, medianinis bendrasis išgyvenamumas nuo diagnozės buvo reikšmingai trumpesnis grupėje, gydytoje Avastin pirmojo atkryčio metu (OS, 20,8 prieš 25,9 mėnesio, p=0,005). Nebuvo reikšmingo skirtumo laike nuo diagnozės iki pirmojo atkryčio tarp dviejų grupių. Autoriai daro išvadą, kad atidėtas Avastin taikymas nėra prastesnis už Avastin taikymą pirmojo atkryčio metu. Akivaizdus bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas pacientams, gavusiems atidėtą, o ne ankstyvą Avastin, reikalauja patikrinimo prospektyviniame klinikiniame tyrime.

Post-hoc analizėje, paremtoje III fazės AVAglio tyrimo rezultatais, kuriame Avastin buvo skiriamas iš karto naujai diagnozuotos glioblastomos atveju, pacientai, kurie negavo tolesnio gydymo atkryčio metu, turėjo reikšmingai pailgintą tiek bendrąjį, tiek išgyvenamumą be progresavimo taikant Avastin iš karto (346). Šis radinys rodo, kad Avastin taikymo iš karto nesėkmė pagerinti bendrojo išgyvenamumo rezultatus, palyginti su placebo grupe III fazės tyrime, buvo dėl to, kad placebo grupės pacientai gavo Avastin atkryčio metu. Šis radinys patvirtina du aukščiau minėtus tyrimus, kuriuose atidėtas Avastin nelėmė prastesnių rezultatų, palyginti su Avastin taikymu iš karto, ir taip pat pabrėžia, kad pacientai, kurie greičiausiai negalės toleruoti tolesnio gydymo atkryčio metu (dėl pažengusio amžiaus ar bendro silpnumo ir pan.), gali gauti naudos iš Avastin taikymo iš karto tiek išgyvenamumo be progresavimo, tiek bendrojo išgyvenamumo atžvilgiu. Šioje post-hoc analizėje, vertinant tik pacientus, kurie negavo tolesnio gydymo ligos atkryčio metu, Avastin taikymas iš karto pagerino tiek medianinį išgyvenamumą, tiek išgyvenamumą be progresavimo 3,6 mėnesio, ir šis pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingas tiek PFS (HR=0,62, p=0,0016), tiek OS (HR=0,67, p=0,01) atžvilgiu.

Mažesnė Avastin dozė

Išskyrus pradinį dr. Stark-Vance tyrimą, kuriame buvo taikoma 5 mg/kg dozė, beveik visuose kituose tyrimuose buvo taikoma 10 mg/kg dozė kas dvi savaites. Pranešimas, pristatytas 2013 m. Neuro-onkologijos draugijos susitikime (181), rodo, kad mažesnė dozė gali turėti geresnius rezultatus. Keturiasdešimt aštuoni pacientai, gavę 5 mg/kg dozę, buvo retrospektyviai palyginti su visais likusiais pacientais, gavusiais standartinę dozę toje pačioje institucijoje. Medianinis išgyvenamumas taikant standartinę dozę buvo 8,6 mėnesio, panašus į tipinį rezultatą. Medianinis išgyvenamumas 5 mg/kg pacientams buvo 14 mėnesių – žymus pagerėjimas.

Antroji retrospektyvinė analizė, susijusi su skirtingais Avastin dozavimo režimais, apėmė pacientus, gydytus Northern California Kaiser Permanente ligoninėse nuo 2008 iki 2013 m. (347). Per tą laiką pirmasis tyrimo autorius (Victor A. Levin) gydė pacientus Avastin dozėmis 7,5 mg/kg ar mažesnėmis kas tris savaites – mažiau nei standartinė 10 mg/kg dozė kas dvi savaites. Į šį tyrimą buvo įtraukti 181 pacientas, o šių recidyvinių pacientų medianinė Avastin dozė buvo 3,6 mg/kg per savaitę. Kai pacientai buvo padalinti į gaunančius mažiau arba daugiau nei 3,6 mg/kg per savaitę, pacientai, gavę mažesnes dozes, turėjo ilgesnį medianinį išgyvenamumą nuo Avastin gydymo pradžios nei gavę didesnes dozes – 60 savaičių prieš 45 savaites, reikšmingas skirtumas (p=0,029). Siekiant kontroliuoti pseudoprogresavimo galimybę, atskiros analizės buvo atliktos pacientams, kurie progresavo daugiau nei vieną mėnesį po radioterapijos pabaigos, ir daugiau nei tris mėnesius po radioterapijos pabaigos. Visose analizėse pacientai, gavę mažiau nei medianinę Avastin dozę – 3,6 mg/kg per savaitę, išgyveno ilgiau nei pacientai, gavę daugiau nei 3,6 mg/kg per savaitę. Standartinė 10 mg/kg dozė kas dvi savaites sudaro 5 mg/kg per savaitę. Todėl šis tyrimas palaiko mažesnių nei standartinė Avastin dozių taikymą.

Trečioji retrospektyvinė analizė, publikuota vėliau 2015 m. (348), tyrėjų iš Tel Avivo, Izraelio, palygino 87 pacientų, gavusių 5 mg/kg Avastin kas dvi savaites, rezultatus su 75 pacientais, gavusiais standartinę 10 mg/kg dozę kas dvi savaites. Visi pacientai buvo diagnozuoti su recidyvine glioblastoma. Dauguma 5 mg/kg grupės pacientų (65,5%) buvo gydomi chemoterapijos (daugiausia irinotecan) ir Avastin deriniu. Mažuma 10 mg/kg grupės pacientų (20%) buvo gydomi chemoterapijos (daugiausia TMZ) ir Avastin deriniu. Nebuvo rasta statistiškai reikšmingo skirtumo PFS ar OS tarp 5 mg/kg ir 10 mg/kg kohortų. Taip pat nebuvo reikšmingo skirtumo PFS ar OS pacientams, gydytiems 5 mg/kg ar 10 mg/kg Avastin monoterapija (be papildomos chemoterapijos). Maža 15 pacientų pogrupė, gydyta 10 mg/kg Avastin ir chemoterapijos deriniu, turėjo geresnį išgyvenamumą, palyginti su kitomis grupėmis (medianinis išgyvenamumas nuo Avastin gydymo pradžios 14,5 mėnesio, p=0,007). Pagerintą išgyvenamumą šioje mažoje pogrupėje iš dalies galėjo lemti reikšmingai aukštesnis medianinis KPS pradžioje, kaip pasiūlė autoriai, ir iš dalies – temozolomido chemoterapijos pranašumas prieš irinotecan. Šis tyrimas sutinka su ankstesniais retrospektyviniais tyrimais, kad mažesnės Avastin dozės nėra prastesnės už didesnę standartinę dozę ir gali būti skiriamos su žymiai sumažintu su Avastin susijusiu toksiškumu (proteinurija ir hipertenzija).

Šiuo metu yra du kiti antiangiogeniniai vaistai, gavę FDA patvirtinimą, ir keli kiti, kuriems vyksta klinikiniai tyrimai. Du jau prieinami yra Sutent (taip pat žinomas kaip sunitinib) ir Nexavar (taip pat žinomas kaip sorafenib). Abu nukreipti prieš kelis skirtingus signalizacijos kelius, tuo tarpu Avastin nukreiptas tik prieš VEGF – galingiausią naviko gamnamą signalą, skirtą naujų kraujagyslių augimui pritraukti. Abu šie nauji vaistai dabar yra ankstyvojo etapo klinikiniuose tyrimuose su gliomos pacientais, tačiau riboti pranešimai neparodė reikšmingo klinikinio veiksmingumo.

Vienas svarbus Avastin ir kitų VEGF nukreiptų vaistų poveikis yra tai, kad jie sumažina edemą, būdingą smegenų navikams, kuri yra pagrindinė steroidų poreikio priežastis. VEGF sukelia daugybę mažyčių pralaidžių kapiliarų, kurie yra pašalinami, kai VEGF poveikis blokuojamas. Kai kurie teigia, kad pradinis VEGF blokavimo etapas padidina kraujo tekėjimą į naviką ir todėl palengvina chemoterapijos agentų patekimą į naviką bei padidina jų veiksmingumą.

Avastin derinyje su CCNU (lomustine)

Trijų grupių randomizuotas II fazės tyrimas, vadinamas BELOB, atliktas 14 centrų Nyderlanduose, tyrė Avastin atskirai, arba CCNU (lomustine) atskirai, arba Avastin + lomustine derinį glioblastomos pirmojo atkryčio ar progresavimo po standartinės radiochemoterapijos atveju (312). Apskritai, pacientų grupė, gavusi Avastin ir lomustine derinį, turėjo geresnį medianinį PFS, 6 mėnesių PFS rodiklį, medianinį bendrąjį išgyvenamumą ir 12 mėnesių išgyvenamumo rodiklį nei bet kuri iš atskirų agentų grupių. Kai duomenys buvo atskirti pagal MGMT metilinimo statusą, pacientų grupė su metilintu MGMT, gavusi kombinuotą gydymą, turėjo 6 mėnesių išgyvenamumo be progresavimo rodiklį, kuris buvo maždaug dvigubai didesnis (62%) nei MGMT metilintos grupės, gavusios Avastin atskirai (33%) ar lomustine atskirai (26%). Kaip ir buvo galima tikėtis, pacientai su nemetilintu MGMT prastai reagavo į lomustine atskirai (0% buvo be progresavimo po 6 mėnesių) ir taip pat geriau reagavo į kombinuotą gydymą (6 mėnesių PFS rodiklis 23% prieš 8% su Avastin atskirai). Metilinta grupė turėjo vienodą 9 mėnesių bendrojo išgyvenamumo rodiklį taikant kombinuotą gydymą ar Avastin atskirai (67%), o nemetilinta grupė turėjo geresnį 9 mėnesių bendrojo išgyvenamumo rodiklį taikant kombinuotą gydymą (58%). Kombinuotas gydymas buvo gerai toleruojamas po ankstyvojo dozės sumažinimo nuo 110 mg/m2 iki 90 mg/m2. Šis tyrimas baigėsi interpretacija, kad kombinuotas gydymas Avastin ir lomustine buvo pranašesnis už gydymą vienu agentu, ir šis derinys dabar tiriamas III fazės

EORTC tyrime (NCT01290939). (atsidaro naujame lange)

Pakartotinis gydymas Temodar

Kai gydymo vaistas neveikia arba tampa neveiksmingas tęsiant vartojimą, standartinė onkologijos praktika yra nustoti vartoti vaistą tam konkrečiam pacientui. Tačiau didelė šios bendros taisyklės išimtis yra tęsti vaisto vartojimą, bet su kitokiu skyrimo grafiku – paprastai mažesnėmis dozėmis, bet skiriamomis kasdien arba dažniau. Sėkmingiausias šio požiūrio taikymas, kai Temodar iš pradžių neveikė, buvo Vokietijos tyrimas, kuriame Temodar buvo skiriamas labai maža doze (10 mg/kv. m) du kartus per dieną kartu su 200 mg/dieną Celebrex (45). PFS6 buvo 43%, kas yra palyginama su aukščiau aptartais Avastin rezultatais. Medianinis išgyvenamumas buvo 16,8 mėnesio, kas yra pranašiau nei su Avastin, nors tai galėjo būti dėl gelbėjimo gydymo, kuris galėjo apimti Avastin.

Svarbus tyrimas, atliktas Sloan-Kettering, rodo, kad metronominis kasdienės mažos dozės Temodar režimas turėtų būti taikomas prieš Avastin, kad būtų gautas visas abiejų gydymų nuoseklaus taikymo efektas (42). Pacientai, kurių navikai progresavo po standartinio Stupp protokolo, gavo metronomininį režimą, naudojant 50 mg/kv. m dienos dozę. Pacientai, kurie anksčiau taip pat buvo gavę Avastin, turėjo žymiai trumpesnį išgyvenamumo laiką (4,3 mėnesio) nei pacientai, gavę metronomininį Temodar be ankstesnio Avastin vartojimo (13 mėnesių).

Optune (anksčiau NovoTTF), gamintojas Novocure

Žr. 3 skyrių dėl išsamios informacijos apie Optune.

Kiti chemoterapijos agentai atkryčio metu

Nors Temodar dabar yra pasirenkamas vaistas pradiniam glioblastomos gydymui, dauguma pacientų gaus minimalią naudą. Pacientai, kuriems standartinis gydymo protokolas nepadėjo, dažnai pereina prie kitų chemoterapijos vaistų. Tai apima nitrozokarbamidus – BCNU ir CCNU (ir ACNU Europoje bei Japonijoje), taip pat platinos vaistus ir irinotecan – vaistą, sukurtą storosios žarnos vėžiui, taip pat žinomą kaip CPT11.

Nors BCNU dešimtmečius buvo standartinis chemoterapinis glioblastomų gydymas, niekada nebuvo galutinių jo veiksmingumo įrodymų. Naujas tyrimas su pacientais, kurių navikai atsinaujino po spindulinės terapijos, yra tipiškas tokių įrodymų pavyzdys (190). Iš keturiasdešimties pacientų, gavusių BCNU naviko atkryčio metu po spindulinės terapijos, PFS6 vertė buvo 17%, kartu su žymiu kepenų ir plaučių toksiškumu. Dar mažiau daug žadančius rezultatus parodė mažas Australijos tyrimas, kuriame BCNU buvo skiriamas pacientams, kurių liga progresavo vartojant temozolomidą. Čia 23 iš 24 pacientų patyrė nesėkmę per pirmuosius šešis mėnesius (191).

Atsižvelgiant į tai, kad BCNU ir PCV (kuriame yra CCNU, peroralinis BCNU giminaitis) niekada nebuvo parodyta, kad jie veikia skirtingai, kiek stebinantis rezultatas buvo gautas naudojant PCV navikams, atsinaujinusiems po spindulinės terapijos (ir kai kuriems pacientams – po spindulinės terapijos ir ankstesnės chemoterapijos). Gana dideliame 86 pacientų tyrime (192) PFS6 buvo 38% – vertė, pranašesnė nei gauta su Temodar panašiomis sąlygomis, nors su žymiu toksiškumu. Tačiau kitas tyrimas (193), kuriame PCV buvo taikytas pacientams su recidyviniais navikais po Temodar nesėkmės, turėjo PFS6 vertę tik 13%. Vienas tikėtinas paaiškinimas dėl neatitikimo tarp dviejų tyrimų yra ankstesnio nesėkmingo gydymo pobūdis.

Naujas nitrozokarbamidų šeimos narys yra fotemustine, dabar prieinamas Europoje. Naujoje jo taikymo su įvairiais skirtingais režimais pacientams su recidyviniais navikais po standartinio Stupp protokolo gydymo apžvalgoje PFS6 vertė svyravo nuo 26 iki 44% (194). Geriausi rezultatai buvo gauti, kai fotemustine buvo skiriamas kas dvi savaites penkis kartus iš eilės 80 mg/kv. m doze, po to – palaikomasis gydymas kas keturias savaites. PFS6 vertė buvo 61%, medianinis laikas iki progresavimo – 6,7 mėnesio (195). Italijos tyrime, pristatytame 2014 m. SNO susitikime, pacientai, kuriems pradinis standartinis protokolas nepadėjo, gavo arba Avastin, arba fotemustine atkryčio metu. Pagrindinis rodiklis buvo išgyvenamumas šešis mėnesius po atkryčio, kuris buvo šiek tiek didesnis pacientams, gavusiems fotemustine (322).

Platinos vaistai cisplatina ir karboplatina taip pat buvo naudojami kaip atskiri agentai. Karboplatina vis labiau tampa pageidaujamu vaistu, nes ji turi žymiai mažesnį toksiškumą akims, ausims ir inkstams. Reprezentatyviniame karboplatinos tyrime (196) 4 iš 29 pacientų su recidyvine glioma turėjo dalinę regresiją ir 10 pasiekė stabilią ligą. Tačiau kiti gydymo tyrimai, naudojant platinos vaistus, davė labai skirtingus rezultatus, kurių variabilumo šaltinis nebuvo aiškiai identifikuojamas. Vienas iš naujesnių chemoterapijos agentų yra CPT11 (taip pat žinomas kaip irinotecan), kuris buvo patvirtintas FDA storosios žarnos vėžio gydymui. Jo taikymą gliomoms pradėjo dr. Henry Friedman iš Duke universiteto, ir dabar vyksta klinikiniai tyrimai daugelyje kitų medicinos centrų. Pradiniai ankstyvojo tyrimo rezultatai buvo tokie: 9 iš 60 pacientų su recidyvinėmis gliomomis turėjo patvirtintą dalinį atsaką, o papildomi 33 pacientai turėjo stabilią ligą, trukusią ilgiau nei 12 savaičių (197). Tačiau kitų paskelbtų tyrimų rezultatai buvo mažiau teigiami (198, 199).