1. Pradinio gydymo „auksinis standartas"

2 iš 19 · ~9 min. skaitymo

Smegenų navikų centrų svarba

Kai žmogui diagnozuojamas smegenų navikas, jis susiduria su situacija, apie kurią žino labai mažai, tačiau vis tiek turi labai greitai parengti gydymo planą, nes GBM auga labai greitai, jei negydomas. Pirmas žingsnis, jei įmanoma, yra pašalinti kuo didesnę naviko dalį, nes įvairūs duomenys rodo žymiai ilgesnį išgyvenamumą tiems, kuriems atlikta visiška rezekcija, palyginti su tais, kuriems atlikta dalinė rezekcija arba tik biopsija. Todėl pacientams geriausia kreiptis į didelį smegenų navikų centrą, nes ten neurochirurgai bus atlikę žymiai daugiau navikų šalinimų nei bendrosios praktikos neurochirurgai, paprastai dirbantys bendruomenės sveikatos priežiūros įstaigose. Tai ypač svarbu pastaraisiais laikais, kai chirurginės technikos tapo vis sudėtingesnės ir naudoja procedūras, kurioms bendruomenės gydymo centrai neturi išteklių. Žinau daugelį atvejų, kai vietinis neurochirurgas pasakė pacientui, kad navikas neoperuojamas, tačiau tas pats navikas buvo visiškai pašalintas dideliame smegenų navikų centre.

Papildomas didelio smegenų navikų centro privalumas yra tai, kad jie geriau pasiruošę atlikti naviko audinio genetines analizes, kurios vis svarbesnės priimant gydymo sprendimus. Be to, jie suteikia prieigą prie klinikinių tyrimų.

Glioblastoma

Nors chemoterapija turi ilgą neveiksmingumo istoriją glioblastomos gydyme, didelis randomizuotas Europos ir Kanados klinikinis tyrimas (EORTC tyrimas 26981/22981) parodė aiškią naudą pridedant naują chemoterapijos vaistą – temozolomidą (prekinis pavadinimas Temodar JAV, Temodal likusiame pasaulyje) prie standartinės spindulinės terapijos (2). Šis gydymas, po kurio sekė 6 ar daugiau mėnesinių temozolomido ciklų, tapo žinomas kaip „Stupp protokolas" – pagal Roger Stupp, Šveicarijos onkologą, vadovavusį tyrimui. Šiame tyrime viena pacientų grupė gavo tik spindulinę terapiją; kita grupė gavo spindulinę terapiją kartu su Temodar – iš pradžių mažomis kasdienėmis dozėmis per šešias spindulinės terapijos savaites, po to pagal standartinę didesnės dozės Temodar schemą 1–5 dienomis kiekvieno 28 dienų ciklo metu. Medianinis išgyvenamumas buvo 14,6 mėnesio, palyginti su 12 mėnesių medianiniu išgyvenamumu pacientams, gavusiems tik spindulinę terapiją – skirtumas buvo statistiškai reikšmingas. Dar labiau įspūdingas buvo dvejų metų išgyvenamumo rodiklio skirtumas: 27 % pacientų, gavusių Temodar, ir 10 % gavusių tik spindulinę terapiją. Ilgesnio stebėjimo duomenys parodė, kad temozolomido (TMZ) nauda išlieka bent iki penkerių metų: išgyvenamumo rodiklių skirtumas tarp dviejų gydymo grupių buvo 16,4 % ir 4,4 % po trejų metų, 12,1 % ir 3,0 % po ketverių metų bei 9,8 % ir 1,9 % po penkerių metų (3). Remiantis šiais rezultatais, TMZ skyrimo spindulinės terapijos metu protokolas dabar pripažintas gydymo „auksiniu standartu". Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad visi šie skaičiai yra šiek tiek padidinti, nes vyresni nei 70 metų pacientai buvo pašalinti iš tyrimo.

Anaplastinė astrocitoma

Nors „Stupp protokolas" – kombinuota temoradiacija (vienalaikė spindulinė terapija ir temozolomido chemoterapija), po kurios seka mėnesiniai temozolomido ciklai – buvo reguliariai taikomas anaplastinės astocitomos pacientams, perspektyvinis šio naudojimo patvirtinimas

šioje pacientų populiacijoje laukė „CATNON" r (atsidaro naujame lange)andomizuoto III fazės tyrimo rezultatų

1p/19q nekodeletuotoms 3 laipsnio gliomoms. Šio tyrimo t (atsidaro naujame lange)arpinės analizės rezultatai pirmą kartą buvo paskelbti ASCO 2016 metiniam susirinkimui. Nuo 2007 iki 2015 m. 748 pacientai buvo randomizuoti gauti: i) tik spindulinę terapiją, ii) spindulinę terapiją su vienlaikiu temozolomidu, iii) spindulinę terapiją, po kurios sekė 12 adjuvantinių mėnesinių temozolomido ciklų, arba iv) spindulinę terapiją su temozolomidu ir vienlaikiai, ir su vėlesniais mėnesiniais ciklais. Tarpinės analizės metu (2015 m. spalį) nustatytas reikšmingas išgyvenamumo be progresavimo ir bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas taikant adjuvantinį temozolomido gydymą (grupės iii ir iv). Medianinis išgyvenamumas be progresavimo buvo 19 mėnesių grupėse i ir ii (negavusių adjuvantinio temozolomido) ir 42,8 mėnesio (gavusių adjuvantinį temozolomidą). 5 metų išgyvenamumo rodiklis buvo 44,1 % ir 55,9 % atitinkamai grupėse i ir ii bei iii ir iv. Medianinis išgyvenamumas grupėms iii ir iv dar nebuvo pasiektas.

Ši analizė nenagrinėjo temozolomido naudos vienlaikiai su spinduline terapija – klausimo, į kurį bus atsakyta atlikus tolesnį stebėjimą, o IDH1 mutacijos ir MGMT metilinimo poveikio vertinimo tyrimai vis dar vyko.

Nustatymas, kam gydymas bus naudingas

Dvejų metų išgyvenamumo rodiklis, mažesnis nei 30 %, akivaizdžiai negali būti laikomas veiksmingu gydymu, nes didžioji dauguma gydymą gaunančių pacientų gauna, geriausiu atveju, nedidelę naudą, lydimą reikšmingo šalutinio poveikio (nors Temodar yra daug geriau toleruojamas nei ankstesni chemoterapijos preparatai, ypač kumuliacinio toksiškumo kaulų čiulpams atžvilgiu). Tai kelia klausimus, kaip nustatyti, kam gydymas bus naudingas, ir, svarbiausia, kaip pagerinti gydymo rezultatus.

Vienas būdas nustatyti, ar individualiam pacientui chemoterapija bus naudinga, yra tiesiog išbandyti 1–2 kursus ir pažiūrėti, ar yra naviko regresija. Silpninantis chemoterapijos poveikis paprastai pasireiškia vėlesniuose kursuose, kai kaupiasi kraujo rodiklių sumažėjimas. Stiprus pykinimas ir vėmimas, kuris visuomenės sąmonėje siejamas su chemoterapija, dabar beveik visiškai išvengiamas naudojant vaistus nuo pykinimo, įskaitant Zofran (ondansetroną), Kytril (granisteroną) ir Emend (aprepitantą). Marihuana taip pat gali būti labai veiksminga kontroliuojant šiuos poveikius, o naujausi tyrimai rodo, kad ji turi priešvėžinių savybių. Taigi tiems pacientams, kurie yra pakankamai stiprūs po operacijos ir spindulinės terapijos, tam tikras chemoterapijos eksperimentavimas turėtų būti įmanomas be didelių sunkumų.

Alternatyvus būdas nustatyti chemoterapijos vertę individualiam pacientui yra chemojautrumo tyrimas įvairiems vaistams, kurie galėtų būti skiriami. Tokiam tyrimui paprastai reikia gyvo naviko mėginio, todėl jis turi būti suplanuotas prieš operaciją. Gyvų ląstelių kultivavimas dažnai būna problemiškas, tačiau tokias paslaugas siūlo nemažai privačių kompanijų visoje šalyje. Kainos svyruoja nuo 1000 iki 2500 dolerių, priklausomai nuo tiriamų vaistų apimties. Tokie tyrimai yra ginčytini, iš dalies todėl, kad ląstelių populiacija evoliucionuoja kultivavimo proceso metu, dėl ko ląstelės gali reikšmingai skirtis nuo pirminės naviko ėminio. Nepaisant to, naujausi įrodymai parodė, kad chemojautrumo tyrimas gali pagerinti gydymo veiksmingumą įvairiems vėžio tipams, įskaitant naujausią Japonijos tyrimą, kuriame chemojautrumo tyrimas buvo naudojamas glioblastomos pacientams (4). Tačiau šiame tyrime nebuvo naudojamas ląstelių kultivavimas, o tiesioginis chemojautrumo tyrimas ląstelėms, paimtoms operacijos metu. Apskritai, kai chemojautrumo tyrimas rodo, kad vaistas neveikia paciento naviko, mažai tikėtina, kad vaistas turės klinikinę naudą. Kita vertus, tyrimai, rodantys, kad naviko kultūra yra jautri konkrečiam vaistui, negarantuoja klinikinio veiksmingumo, tačiau padidina tikimybę, kad vaistas bus naudingas.

MGMT vaidmuo

Reikšmingą pažangą nustatant, kuriems pacientams Temodar bus naudingas, pranešė ta pati mokslininkų grupė, kuri paskelbė lemiamą tyrimą, derinantį mažas Temodar dozes su spinduline terapija. To tyrimo pacientų navikų mėginiai buvo tirti dėl specifinio geno aktyvacijos lygio, lemiančio atsparumą alkilinančiai chemoterapijai (kuri apima temozolomidą ir nitrozokarbamidus – BCNU, CCNU ir ACNU). Tiksliau, MGMT genas gamina fermentą, leidžiantį pažeistoms naviko ląstelėms atsistatyti, dėl ko chemoterapija tampa mažiau veiksminga. Pacientai, kurių MGMT genas inaktyvuotas per geno promotoriaus metilinimą (tai pasitaiko 35–45 % pacientų), turi žymiai didesnę tikimybę reaguoti į Temodar nei tie, kurių genas vis dar funkcionalus (5). Lyginant pacientus, gavusius tik spindulinę terapiją, turintys neaktyvų (metilinuotą) geną turėjo dvejų metų išgyvenamumo rodiklį 23 %, palyginti su vos 2 % turintiems aktyvų (nemetilinuotą) geną. Pacientams, gavusiems ir spindulinę terapiją, ir temozolomidą, turintys neaktyvų geną turėjo dvejų metų išgyvenamumo rodiklį 46 %, palyginti su 14 % turintiems aktyvų geną. Tai reiškia, kad pacientams operacijos metu turėtų būti paimtas naviko audinys MGMT geno metilinimo statuso tyrimui.

Genetinių žymenų naudojimas gydymo rezultatams prognozuoti yra svarbi pažanga, tačiau kol kas jis nėra reguliariai įtrauktas į klinikinę praktiką. Dėl MGMT žymens prognostinės vertės egzistuoja nemažai ginčų, nes keli tyrimai neparodė ryšio tarp šio žymens ir klinikinio rezultato. Tai, atrodo, visų pirma susiję su skirtingomis matavimo procedūromis. Neseniai publikuotame straipsnyje (6) palyginta MGMT baltymo ekspresijos laipsnis naudojant komercinį anti-MGMT antikūną ir MGMT geno promotoriaus srities metilinimo statuso įvertinimą. Du matai koreliavo tik silpnai, ir tik geno promotoriaus metilinimo matas stipriai koreliavo su išgyvenamumo laiku. Neseniai buvo pristatyti nauji metilinimo vertinimo metodai (7), kurie gali išspręsti šį ginčą.

MGMT geno promotoriaus metilinimo statuso prognostinė vertė yra svarbus klausimas, kurį reikia išspręsti, nes temozolomidas, atrodo, duoda mažai išgyvenamumo pagerėjimo tiems, kurių MGMT genas yra aktyvuotas (t. y. MGMT geno promotorius yra nemetilinuotas). Taigi pacientams su aktyvuotu genu galėtų labiau padėti kito chemoterapijos vaisto naudojimas. Ši strategija buvo taikyta neseniai atliktame Japonijos tyrime, kuriame pacientai su aktyvuotu MGMT genu gavo gydymą platinos preparatais – cisplatina arba karboplatina – kartu su etopozidu, o turintys neaktyvų geną gavo ACNU (BCNU ir CCNU giminaitį). Taip pat buvo skirta palaikomoji terapija interferonu. Medianinis 30 GBM pacientų, kurių chemoterapijos protokolas buvo individualizuotas, išgyvenamumas buvo 21,7 mėnesio, o dvejų metų išgyvenamumo rodiklis – 71 % (8). Nors šie rezultatai (ypač dvejų metų išgyvenamumo rodiklis) yra ryškiai geresni nei gauti taikant standartinį gydymą visiems pacientams neatsižvelgiant į MGMT statusą, palyginimą apsunkina tai, kad prie gydymo protokolo buvo pridėtas interferonas. Kaip bus aprašyta vėlesniame skirsnyje, Temodar ir interferono derinys davė geresnius rezultatus nei vien Temodar.

Panaši strategija buvo taikyta Vokietijos klinikiniame tyrime (9), apribotame pacientais su MGMT nemetilinuotais (MGMT aktyviais) navikais. Pacientai (N=170) buvo atsitiktinai priskirti gauti arba standartinį Stupp protokolą, arba protokolą, susidedantį iš Avastin spindulinės terapijos metu, po kurio seka Avastin ir irinotekano – chemoterapijos vaisto, dažnai naudojamo storosios žarnos vėžiui gydyti – derinys. Matas buvo pacientų, nepatyrusių progresavimo po šešių mėnesių, procentas (PFS6). PFS6 buvo žymiai didesnis Avastin grupėje (71 %) nei standartinio gydymo grupėje (26 %). Tačiau svarbu pažymėti, kad PFS6 ir bendrasis išgyvenamumas dažnai yra silpnai susiję, kai Avastin buvo naudojamas recidyviniams navikams.

Be chemoterapijos vaisto keitimo, yra ir kitų galimų strategijų pacientams su aktyviu (nemetilinuotu) MGMT genu. Viena susijusi su Temodar dozavimo schema. Alternatyva standartinei 5 dienų per mėnesį schemai yra kasdienė mažos dozės schema. Ankstesni tyrimai, naudojantys metronominę schemą, neparodė jokio MGMT statuso poveikio klinikinam rezultatui. Geriausios Temodar schemos klausimas bus aptartas vėlesniame skirsnyje. Antroji strategija – naudoti vaistus, galinčius slopinti MGMT ekspresiją (ikiklinikiniuose tyrimuose). Du tokie vaistai yra Antabuse (disulfiramas) ir Keppra (levetiracetamas) (10, 206).

Deksametazonas

Dauguma gliomos pacientų tam tikru metu susidurs su deksametazonu (Decadron), nes šis kortikosteroidas yra pirmojo pasirinkimo vaistas smegenų edemai, kurią sukelia pralaidūs naviko kraujagyslės, kontroliuoti. Daugeliui taip pat reikia deksametazono radioterapijos metu ir galbūt po jos, jei po rezekcijos liko nemaža naviko dalis. Deksametazonas yra organizmo paties kortizolio analogas, bet yra maždaug 25 kartus stipresnis. Nors dažnai būtinas, ilgalaikis deksametazono vartojimas susijęs su daugybe galimų nepageidaujamų šalutinių poveikių, įskaitant raumenų silpnumą, kaulų retėjimą, steroidų sukeltą diabetą, imunosupresiją, svorio padidėjimą ir psichologinius poveikius.

Nauji įrodymai taip pat rodo ryšį tarp deksametazono vartojimo ir sutrumpėjusio glioblastomos pacientų išgyvenamumo laiko. Šiuos įrodymus reikia vertinti atsižvelgiant į tai, kad nekontroliuojama smegenų edema pati savaime gali būti mirtina ir deksametazonas dažnai būtinas jai kontroliuoti. Tačiau visada reikia stengtis naudoti deksametazoną mažiausia veiksminga doze ir, pasiekus edemos kontrolę, mažinti jo vartojimą gydytojo priežiūroje.

Retrospektyviniame 622 glioblastomos pacientų, gydytų Memorial Sloan Kettering Cancer Center, tyrime daugiamatė regresinė analizė parodė nepriklausomą neigiamą steroidų vartojimo spindulinės terapijos pradžioje ryšį su išgyvenamumu (324). Panašus neigiamas ryšys su išgyvenamumo rezultatais nustatytas pacientams lemiamame III fazės tyrime, kuris 2005 m. lėmė temozolomido patvirtinimą glioblastomai gydyti, ir 832 glioblastomos pacientų kohortoje, įtrauktoje į German Glioma Network.

Tolesni tyrimai su pelėmis padėjo paaiškinti šiuos retrospektyvinius klinikinius stebėjimus. Genetiškai modifikuotame PDGFB valdomame glioblastomos pelių modelyje deksametazonas vienas neturėjo poveikio išgyvenamumui, tačiau 3 dienų išankstinis gydymas deksametazonu prieš vieną 10 Gy spindulinės terapijos dozę neigiamai paveikė spindulinės terapijos veiksmingumą. Šis neigiamas deksametazono poveikis spindulinės terapijos veiksmingumui buvo dar ryškesnis taikant kelias deksametazono dozes prieš 5 gydymo seansus po 2 Gy spindulinės terapijos, kas labiau atitinka tai, ką patiria GBM pacientai. Priešingai, antikūnas prieš VEGF, kuris galėtų būti laikomas peliniu Avastin atitikmeniu, netrukdė spindulinės terapijos veiksmingumui.